第三章制剂新技术2011-9-7讲解.ppt

第三章 制剂新技术 第一节 包合技术 第二节 微型包囊技术 第三节 固体分散技术 第一节 包合技术 一、概述 二、包合材料 三、包合作用的特点 四、常用的包合技术 五、包合物的验证 一、概述 1. 包合技术的概念 2. 包合物的组成 3. 制成包合物的目的 1. 包合技术的概念 一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物 (inclusion compound)的技术。 包合过程是物理过程而不是化学反应。 2. 包合物的组成 由主分子(host molecule)和客分子(guest molecule) 组成，主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊(molecule capsule)。 包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量。 客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。 2. 包合物的组成 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性。 客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。 包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。 3. 制成包合物的目的 ⑴ 增大溶解度 如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。 ⑵ 提高稳定性 维A酸经β-环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降低。 ⑶ 液体药物可粉末 ⑷ 防止挥发性成分挥发 陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。 4. 制成包合物的目的 ⑸ 掩盖药物的不良气味或味道 盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提高用药的顺从性。 ⑹ 调节释药速率 硝酸异山梨醇酯-二甲基-β环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间——具有缓释作用。 ⑺ 提高药物的生物利用度 诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成β环糊精包合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。 ⑻ 降低药物的刺激性与毒副作用 二、包合材料 概念 包合物中处于包合外层的主分子物质。 种类 环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。 ㈠ 环糊精 (cyclodextrin, CYD) 系淀粉以嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6～12 个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物。结构为中空圆筒形。 ㈠ 环糊精 (cyclodextrin, CYD) 常见有?、?、?三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。 三种CYD的空穴内径与物理性质都有较大的差异。 ㈠ 环糊精 (cyclodextrin, CYD) CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构合基团性质等有关。 三种CYD中以β-CYD最为常用。 ㈡ 环糊精衍生物 对?-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入?-CYD分子中(取代羟基上的H)。 引入这些基团，破坏了?-CYD分子内的氢键，更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 1. 水溶性环糊精衍生物 2. 疏水性环糊精衍生物 1. 水溶性环糊精衍生物 ⑴ 葡萄糖衍生物 ⑵ 羟丙基衍生物 ⑶ 甲基衍生物 2. 疏水性环糊精衍生物 常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。 常用的有?-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。 三、包合作用的特点 1. 药物与环糊精的组成和包合作用 2. 包合时对药物的要求 3. 药物的极性或缔合作用可影响包合作用 4. 包合作用具有竞争性 1. 药物与环糊精的组成和包合作用 CYD 所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物包合在单分子空穴内。 单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。 大多数CYD与药物可以达到摩尔比1∶ 1包合，若CYD用量少，药物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含药量低。 2. 包合时对药物的要求 ⑴ 药物分子的原子数大于5； ⑵ 如具有稠环，稠环数应小于5； ⑶ 药物的分子量在100-400之间； ⑷ 水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。 3. 药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于CYD空穴内微疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。 疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。 自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内。 4. 包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将包合物中的药物取代出来。