肝细胞癌多药耐药的产生和局部微环境关系的实验的研究.pdf

华中辩技走学固孝医学院博士研究生学位论丈 肝细胞癌多药耐药的产生与局部微环境关系的 实验研究 前 言 原发性肝癌是我国最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，每年约有137，500 例患者死于肝癌，占我国癌症死亡率的第二位。肝细胞癌是原发性肝癌最常见的 病理类型，占原发性肝癌的90％左右，以下简称肝癌。随着对肝癌认识的不断加 深和肝脏外科技术的迅速提高，肝切除已成为目前公认治疗肝癌最有效和首选的 成熟治疗方法。由于肿瘤是一种全身性疾惠，而肝癌又具有高侵袭性和转移力， 手术难以彻底根治，因此肝癌的治疗仍是以手术为主、化疗及冷冻、射频、微波、 免疫等其他措施为辅的综合治疗。尤其是对于术后寿无法手术切除的肝癌，化疗 是治疗肝癌的一项主要手段，但肿瘤细胞对多种化疗药物产生的交叉耐药性却是 造成肝癌化疗失败的主要障碍。据美国癌症协会提供的统计资料显示：90％以上 的肿瘤患者死因或多或少都与耐药有关，肝癌也由于缺乏有效的化疗和其他治疗． 总体效果仍不尽人意，手术后5年生存率仅30％一40％。因此研究肝癌多药耐药 性的发生机制及寻求有效的逆转方案已成为肝癌治疗中亟待解决的问题，是目前 肝癌研究中的又一大难点及热点领域。 肿瘤对多种不同结构和作用机制的抗癌药物具有交叉耐药性的现象称作肿 瘤的多药耐药(multidrug 年发现，他们用中国仓鼠肺细胞系和骨髓纤维母细胞系与放线菌素D(ACTD) 接触培养诱导耐药。结果显示这两种细胞系不仅对ACTD产生耐受性，同时对 也产生了交叉耐受性，首次阐述了交叉耐药现象。而后发现这种交叉耐药具有普 遍性，在不同种类的肿瘤中均可见到它们对不同性质的化疗药物的联合抵抗。临 床上我们发现有些肝癌患者对一些抗肿瘤药物起初表现敏感，但是当暴露一段 时间后就又表现出相当的低反应性；而有些病人则从初次用药时即表现出对化疗 药物的抵抗。这一现象提示肝癌的多药耐药性不仅可因化疗药物的反复使用而诱 导，其自身也存在着对化疗药物的天然耐受，即原发性MDR。但关于肝癌的这 华中科技走学固海医学院穆士研究生学位论更 种MDR的天然抵抗性是如何形成的，目前尚不清楚。而对肝癌MDR发生机制 的全面分析，将对阻遏或逆转MDR， 提高肝癌临床化疗的疗效发挥重要的指导 作用。 目前已证实的实体肿瘤耐药的机制包括：①通过药物泵蛋白的介导，如P一 resistance related resistant protein，MRP)、肺耐药相关蛋白(1ung cancerresistance 药蛋白(breast (DNA 周期蛋白和DNA修复异常；⑤肿瘤细胞内凋亡与抗凋亡机制失衡；⑥原癌基因 基因编码相应的药物蛋白泵主动将化疗药物排出至胞外是肿瘤产生MDR的经典 机制。这些药物泵蛋白均属于ATP结合盒式膜转运蛋白超家族(ATP binding cassette transportersuperfamily，ABC transporter 疗药物外排，胞内药物的积聚不能达到杀伤肿瘤细胞的有效浓度；另一方面还可 使细胞内药物再分布、积聚于药物作用无关的细胞器内，如溶酶体，进一步减少 作用靶点部位的药物浓度，而使肿瘤细胞获得耐药性。 越来越多的证据表明肿瘤生长的微环境在肿瘤发生发展过程中发挥了重要 作用，正是那些微环境因素影响了肿瘤的某些生物学性状。有学者通过既往的零 星研究分析推测细胞微环境的改变，包括细胞间黏附分子、微量元素等的变化， 可能影响肿瘤细胞对化疗的敏感性。在此基础上，为系统探寻肝癌原发性MDR 的机制，本