第五节特殊杂质检查示例.ppt

* 2. 检查方法 HPLC 杂质对照品法 + 高低浓度对比法 配制杂质I和II对照品的溶液 + 硝苯地平低浓度对照溶液 1. 杂质来源 原料引入、光降解产生 二氢吡啶类药物中有关物质的检查 –硝苯地平 杂质I 杂质II * * * 尼莫地平 杂质I 尼莫地平原料：杂质Ⅰ0.1%；其他单个杂质0.5%，杂质的和1.0% 尼莫地平片：杂质Ⅰ0.5%；其他单个杂质1%，杂质的和2.0% 尼莫地平注射液：同尼莫地平片 * USP34 有关物质检查 异烟肼 无 尼可刹米：未收载 硝苯地平：HPLC，种类、限量与ChP一致 * 鉴别试验小结 开环反应：母核吡啶环的特征反应，适用于β，γ位为羧基衍生物取代的吡啶环 戊烯二醛反应：溴化氰与芳伯胺对吡啶环的作用 二硝基氯苯反应：γ位羧酸取代吡啶 官能团反应：取代基决定了同类化合物之间不同的特性： 酰肼基反应（异烟肼） 还原反应：异烟肼与氨制硝酸银试液产生的银镜反应 缩合反应：酰肼基与芳醛缩合成腙，鉴别其mp 二氢吡啶的解离反应：硝苯地平的丙酮或甲醇溶液与碱作用，其二氢吡啶环1,4位氢可发生解离，有呈色反应 分解产物反应：尼可刹米水解释放二乙胺有异味及使石蕊试纸变蓝 沉淀反应（生物碱沉淀反应）：和重金属盐类（氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾）以及苦味酸形成沉淀。二氢吡啶环与氯化汞形成沉淀。 * 吡啶类药物有关物质检查小结 吡啶类药物有关物质可以从合成中带入，也可由降解产生 异烟肼中游离肼的检查：肼键水解产生的游离肼是一种诱变剂和致癌剂，TLC法 尼可刹米中N-乙基烟酰胺的检查：HPLC，高低浓度对照法 硝苯地平中有关物质的检查：HPLC，杂质对照品法，杂质I，杂质II，二氢吡啶→吡啶 β–内酰胺类抗生素中聚合物的检查 p417 440 青霉素类 头孢类 β–内酰胺类抗生素中聚合物的检查 p417 440 n=0，二聚体；n=1，三聚体 对照溶液的制备 取青霉素V对照品20mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。 测定法 取本品约0.4g，精密称定，置10ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量取200ml，注入液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色普图；另精密量取对照溶液200ml，注入色谱仪，以流动相B为流动相，同时测定。按外标法以峰面积计算，含青霉素V聚合物以青霉素V计，不得过0.6%。 庆大霉素中组分的检查 p430 P424 庆大霉素结构 药物名称 取代基R1 取代基R2 取代基R3 其他基团 庆大霉素C1 CH3 CH3 H — 庆大霉素C2 H CH3 H — 庆大霉素C1a H H H — 庆大霉素C2a H H CH3 — 庆大霉素C及其衍生物的结构 庆大霉素（GM）中各活性组分，C1、C1a、C2及C2a的抗菌活性无明显差异，但其毒副作用和耐药性各不相同，进而导致因各组分的比例不同影响产品的效价和临床疗效。因此，各国药典均规定控制其各组分的相对百分含量。 色谱条件：C18柱（pH0.8-8.0)； 流动相：0.2M三氟乙酸－甲醇（92：8）；流速：0.6ml/min；检测器 ELSD。 系统适用性试验：测试液 ：庆大霉素＋小诺霉素（0.2mg/ml） 分离符合要求，小诺霉素峰面积RSD≯2％ 含量测定标准品：小诺霉素 0.2mg/ml, 0.5mg/ml, 1.2mg/ml 标准曲线法，r0.99 计算 庆大霉素中组分的检查 p430 替代对照品 四环素（TC）tetracycline 四环素中差向异构体和脱水物的检查 p438 差向四环素 脱水四环素 “梅花K”胶囊中毒案告破 新华网湖南频道 2002-4-4 ?????新华网长沙９月１２日电（张振中?胡忠民）湖南株洲“梅花Ｋ”黄柏胶囊中毒案原因已经查明，广西厂方法人代表等５名有关责任人和３名株洲销售人员被警方抓获。? 半个月来，服用“梅花Ｋ”中毒的人数已增加到６１人，４人病危。? 据湖南省药检所检测表明：该厂添加了过期的、不宜制成胶囊的四环素，其含有的四环素降解产物远远超过国家允许的安全范围，特别是差向脱水四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合症，引起肾小管性酸中毒，产生乏力、恶心、呕吐等症状。 四环素中差向异构体和脱水物的检查 p438 四环素中差向四环素、脱水四环素是临床上引起性反应的主要物质。因此需对其含量进行控制 方法：HPLC 左氧氟沙星中右氧氟沙星的检查 p453 左氧氟沙星 左氧氟沙星为第四代氟喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋光学异构体，