实体肿瘤细胞免疫治疗2详解.pptx

实体肿瘤细胞免疫治疗;第一节 肿瘤抗原;肿 瘤; 细胞恶性变过程中由 于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解 的短肽物质可与MHCI类分子在内质网中结合， 并共表达于细胞表面，成为被CD8+CTL识别和杀 伤的肿瘤特异抗原。 此外，某些细胞在恶变后，可使正常情况下处于隐蔽状态的抗原决定簇暴露出来，成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别并产生抗肿瘤抗体。; 目前在动物自发性肿瘤和人类肿瘤细胞表面都发现了肿瘤抗原。为了叙述方便，一般将肿瘤抗原进分类，下面介绍两种肿瘤抗原分类方法。;例如——红细胞血型（ABO血型）;;一、根据肿瘤抗原特异性的分类法; 以往曾对人肿瘤 细胞是否有特异抗原（TSA)存在争议，但最近已在人黑色素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSA，它是一个静止基因活化的产物，以 9 个氨基酸的短肽或与HLA-A1 分子共同表达于某些黑色素瘤细胞表面，称为MAGE-1，它是第一个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。TSA 只能被CD8+ CTL 所识别，而不能被B 细胞识别，因此是诱发 T 细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。;（二）肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原（TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被 B 细胞识别并产生相应的抗体。;二、根据肿瘤发生的分类法;（二）病毒诱发的肿瘤抗原 动物实验及人类肿瘤的研究证明，肿瘤可由病毒引起，例如 EB病毒(EBV)与 B 淋巴细胞瘤和鼻咽癌的发生有关，乳头状瘤病毒 （HPV) 与人宫颈癌的发生有关。 EBV 和 HPV 均属于 DNA 病毒，而属于 RNA病毒的人 T 淋巴细胞白血病病毒(HTLV-1)可导致成人 T 淋巴细胞白血病 （ATL)。 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且具有较强的抗原性。动物实验研究已发现了几种病毒基因编码的抗原，例如 SV40病毒转化细胞表达的 T 抗原和人腺病毒诱发肿瘤表达的ELA抗原。;（三）自发肿痛抗原 自发肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于这一类。 自发肿瘤的抗原有二种：一种是 TAA（肿瘤相关抗原），另一种是 TSA（肿瘤特异性抗原）。TAA 被 B 细胞识别诱发体液免疫应答，TSA 被 CD8+ CTL 识别诱发细胞免疫应答。目前已证明小鼠自发肿瘤和人肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原。;（四）胚胎抗原 胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。胚胎抗原可分为两种，一种是分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如肝细胞癌变时产生的甲胎蛋白（AFP)：另一种是与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如结肠癌细胞产生癌胚抗原 （CEA）。AFP和 CEA 是人类肿瘤中研究最为深人的两种胚胎抗原，它们的抗原性均很弱，因为曾在胚胎期出现过，宿主对其已经形成免疫耐受性，因此不能引起宿主免疫系统对这种抗原的免疫应答。但作为一种肿瘤标志物，通过检测肿瘤患者血清中 AFP 和和 CEA 的水平，分别有助于肝癌和结肠癌的诊断。;三、 根据肿瘤抗原分布和表达特性的分类法;（二）组织特异性分化抗原 此种抗原在特定肿瘤组织细胞中高表达，而在相应的正常组织中低表达，在其他正常组织和肿瘤组织中不表达，如黑色素细胞分化抗原MART1/MelanA，qp100，TRP-1，以及乳腺癌中新发现的 NY-BR-1 等。;（三）基因突变所致的抗原 由于正常基因发生变异而导致在肿瘤细胞中产生氨基酸改变了的新的抗原肽。而且这些新的抗原肽能够被患者的免疫细胞识别，从理论上讲，此类抗原的免疫原性最强，不易产生免疫耐受性，如 M3 突变产生的异常蛋白子；CDK4 是控制细胞周期的一种激酶，由于在肿瘤细胞中其基因核酸序列存在一个 C-T 的点突变，导致 CDK4 第 24 位的半胱氨酸被精氨酸取代，从而产生新的抗原表位；caspase-S 是诱导细胞凋亡的重要信号转导分子，其突变体是鱗状细胞癌的特异性抗原。;（四）过量表达的抗原 此类抗原在肿瘤组织中高表达，在正常组织中低表达，由于其表达量超出了维持机体免疫耐受所需要的量而诱发免疫应答。如霍奇金病中发现的 galectin及 HSP105 等。;（五）病毒抗原 病毒感染导致细胞发生恶变的肿瘤细胞中，因病毒的产物具有一定的免疫原性而形成的抗原，如子宫颈癌中的 HPV16 E7 抗原。;第二节 肿瘤细胞免疫治疗的