药物化学辅导教案第七八章要点.docVIP

药物化学辅导教案 药 物 化 学 Medicinal Chemistry 第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 基本要求 1．熟悉生物烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物的发展和结构类型。 2．掌握代表药物盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀链佐星、白消安、顺铂、氟尿嘧啶盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤和甲氨蝶呤的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物 基本概念 1．掌握代表药物 的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时：4学时 重点、难点和要点 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗），很大程度上以化学治疗为主。 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，按其作用原理和来源可分为①烷化剂，②抗代谢物，③抗肿瘤抗生素，④抗肿瘤植物药有效成分，⑤抗肿瘤金属化合物等。 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 烷化剂是抗肿瘤药物中使用的最早，也是一类非常重要的药物。这类药物甾体内能缺电子的活泼中间体和其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性和使DNA分子发生断裂。 生物烷化剂属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 按化学结构，目前临床使用的生物烷化剂药物可分为：①氮芥类，②乙撑压胺类，③压硝基脲类，④磺酸酯类及卤代多元醇类，⑤金属铂类配合物等，见课本表7－1。 盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride Chlormethine Hydrochloride 与所有的氮芥类化合物一样，分子由2部分组成，即烷基化部分（双β-氯乙胺）及载体部分(R)。烷基化部分使抗肿瘤活性的功能基，载体部分的改变可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。当甾体胃脂肪烃时，称脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子碱性比较强（给电子作用强），在生理条件下可使β-氯原子离去生成高度活泼的乙撑压胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。盐酸氮芥的选择性差，毒性大。为了改变这一缺点，以大捏为先导化合物进行结构修饰，起原理时通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的高度活泼性，达到降低起毒性的目的。毒性降低是由于降低了氮芥的反应活泼性，所以抗肿瘤作用也降低，但耐受性要好一些。 在氮芥的氮原子上引入一个氧原子，得到氧化氮芥（Nitromin）。氧原子的引入是氮原子上的电子云密度减少，从而形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使毒性核烷化能力都降低。氧化氮芥在体内被还原为氮芥二发挥作用，因此与氮芥比较没有明显的特点。 另一种结构修饰的方法使将氮原子上的R用芳香环取代，得到芳香氮芥。芳环的引入可使氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，起作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是失去氮原子形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。如在芳环上有羧基，构效关系研究表明当羧基和苯环酯键碳原子数为3时效果最好，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil），临床用其钠盐，水溶性好，易吸收。 还有一种结构改造的方法是在芳酸侧链上进行取代，如引入天然的氨基酸，以其增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力，提高药物的疗效。例如用苯并氨酸为载体的美法仑(Melphalan)。但是早期的这些增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力的设想并没有获得成功。 氮甲 Formylmerphan 本品是我国在分灶Melphalan和合成氨基酸氮芥过程中得到的产物。对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一。本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿瘤作用，毒性比Melphalan小。 环磷酰胺 Cyclophosphamide Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子撒谎那个连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯。有报道认为在肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成了一些含磷酰胺基的前药，希望能在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。另外磷酰基吸电子基团的存在，可使氮原子上的电子云密度得到降低，氮原子的亲核性也降低了氯原子的烷基化能力使