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第九章 局麻药 Local Anesthetics 本章学习重点 掌握局部麻醉药的分类 掌握局麻药的基本结构、构效关系 掌握代表药物普鲁卡因、利多卡因理化性质及其合成 结构改造 对可卡因进行结构改造的结论 1、羧酸甲酯对活性保持无影响 2、莨菪烷双环可打开 3、N上的甲基可去除 4、苯甲酸酯对活性保持不可缺少 合成 合成过程包括硝化、氧化、酯化、还原和成盐 5）酯基的O： 以S取代，起效快，局麻作用增强，但毒性也较大，如硫卡因；以-NH-取代，局麻作用大为降低，如普鲁卡因胺。 （四）氨基醚类 （五）氨基甲酸酯类 局麻药亲水部分和亲脂部分必须保持适当的平衡，pKa值要求在7.5-9.5之间，可保持分子状态，稳定在作用部位，后解离、转运、吸收 * * * 药学院 麻 醉 用 药 全身麻醉药 局部麻醉药 肌肉松弛药 吸入性全麻药 (挥发性) 非吸入性全麻药 (静脉) NO、氯仿 麻醉Ether 氟烷类——恩氟烷 巴比妥类:硫喷妥钠等 非巴比妥类 羟丁酸钠 盐酸氯胺酮 丙泮尼地等 局麻药的发现及发展 酯型局麻药:普鲁卡因*,氯普鲁卡因,羟普鲁卡因等 酰胺类及酰苯胺类局麻药:普鲁卡因胺,利多卡因*等 氨基酮类、氨基醚类和其它类型局麻药 （作用位点及主要应用） 麻醉药分类 一、局部麻醉药 作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失。 （一） 局部麻醉药的发现及发展 南美洲古柯树叶中提取的可卡因Cocaine于1884年正式用于临床 可卡因（Cocaine） 四氢吡咯 甲氧羰基 苯甲酸酯 毒性较大、有成瘾性 水溶液不稳定、消毒时易水解失效 来源有限…… 可卡因（Cocaine） 普鲁卡因（Procaine） 苯佐卡因（Benzocaine） 结构改造 1、对可卡因进行部分水解和完全水解，产物均无局部麻醉作用； 2、对苯甲酸酯的考查：以其它羧酸代替可卡因结构中的苯甲酸所 形成的酯麻醉作用降低或完全消失； 结构改造 3、对羧酸甲酯的考查：发现从爪哇古柯树叶中分离到的托哌可卡因Tropacocaine的结构中不存在羧酸甲酯基，同样具有较强的局部麻醉作用； 由此推断可卡因中苯甲酸酯的结构在其局部麻醉作用中起重要作用 结构改造 4、结构中N原子上的甲基对生理活性无明显影响； 5、考查四氢吡咯与六氢吡啶稠合环：设计和合成了能产生局部麻醉作用的化合物并不一定要具有四氢吡咯与六氢吡啶的骈合环——爱康宁（莨菪烷） 局部麻醉作用类似于可卡因 水溶液较稳定，不因煮沸而水解 毒性亦低 结构改造 苯佐卡因 可卡因 奥索卡因 新奥索仿 普鲁卡因 化合物的溶解度太小 第二节 局麻药的结构类型 对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 主要临床用途：局部麻醉（浸润、阻断、脊椎麻醉）； 主要优缺点： （1）刺激性、毒性均小；无成瘾性； （2）吸收快、作用时间短，需与其它药物配伍使　　　用来延长作用时间，降低毒副作用； （3）偶尔引起过敏反应 （一）对氨基苯甲酸酯类 化学名称： 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 盐酸普鲁卡因 特性： 1、芳伯胺基团，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化，使颜色加深，常加入焦亚硫酸钠（保险粉Na2S2O5 ）作为抗氧化剂； 2、芳伯胺基团，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀; 3）结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，pH3～3.5最稳定。 普鲁卡因的结构修饰 1、苯环上再增加其它取代基时，所得化合物局部麻醉作用增强，如氯普鲁卡因、羟普鲁卡因等 2、苯环上氨基氢以烃基取代后所得的化合物局部麻醉作用增强； Tetracaine（丁卡因）：局部麻醉作用约强10倍，穿透力强、副作用大，但使用剂量小很多；10-20min起效，可持续3h左右；浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉；是procaine结构改造中最突出的成就； 丁卡因 4、改变侧链氨基上的取代基后所得化合物中有些局部麻醉作用增强； 麻醉作用比普鲁卡因强3倍，浸润麻醉和表面麻醉 普鲁卡因的结构修饰 3、侧链上引入甲基，空间位阻使酯键不易水解，作用时间延长。 如：徒托卡因。 硫卡因 普鲁卡因胺 普鲁卡因的结构修饰 利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。