Nankai非甾体抗炎药概要.pptx

药学院 赵 炜 2012-10-10;抗炎药;自20世纪50~60年代出现保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等药物后，非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点。 ;20世纪70年代初，人们发现非甾体抗炎药的作用机理： 抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。 由此，促进了非甾体抗炎药的发展。 ;抗炎药;The development of NSAIDs;非甾体抗炎药（NSAIDs ）Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs;本章内容提要;第一节 非甾体抗炎药的作用机理(Mechanism of Action for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs);炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程,炎症是由人体自身的免疫系统与抗原的“战斗”引起的。 是机体对感染的一种防御机制。 炎症主要表现为红肿、疼痛等。 对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。 ;炎症的顺序;花生四烯酸代谢途径和炎症介质The Metabolism of Arachidonic Acid and Inflammatory Mediator; The biosynthesis and action of PGs and related compounds;花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化： ①在环氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等 ②在脂氧合酶（Lipoxygenase， LOX ）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT） ;膜磷脂;①前列腺素PGs;PGE2和PGI2可扩张血管，提高血管通透性，增强炎症介质引起的水肿，刺激白细胞趋化；在生成PGs的同时，产生各种自由基，损伤组织。 下丘脑中PGE的合成并释放，会引起体温的升高。;;按环戊烷上的取代基不同PGs分为;;;;;;;PGs的致炎作用;2. 白三烯;Biosynthesis of LTs;LTs的致炎作用;;Biosynthesis of prostacyclin and TXs;1.2 非甾体抗炎药的作用靶点Target of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs;1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）;从治疗学角度分析，COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上： COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。 COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。 ;COX-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的PG增加，导致炎症反应和组织损伤。 传统NSAIDs在抗炎的同时会产生对COX-1的抑制，进一步引起胃肠道溃疡。 COX-2的选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。 COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。;2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）;;Mechanism of Action of NSAIDs;COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，造成炎症进一步发展。 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断的抑制剂，通过同时阻断炎症介质PG和LT的形成，产生协同抗炎作用，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用。 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。 ;本章内容提要;概念：;解热 ——使发热的体温恢复正常;解热镇痛药的解热作用机制 ：;解热镇痛药的镇痛、抗炎作用机制 ：;三、解热镇痛药与阿片样镇痛药的比较※;第二节 解热镇痛药;（一）苯胺类;代表药物：对乙酰氨基酚 （扑热息痛);发现：;理化性质：;2、化学性质;体内代谢;正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团（如SH）结合引起肝坏死。 这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、低血糖和昏迷的主要原因。 解毒剂：各种含巯基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒。 ;对乙酰氨基酚的代谢;对乙酰氨基酚的代谢;;对氨基