基因组组装数学建模详解.docVIP

基因组组装 摘要 基因组组装是生物信息学的核心，有着极其重要的应用价值。本文针对提高基因组组装问题的不同途径和规模，利用了图论中的De Bruijn图法和欧拉路径问题的思想建立模型，并对传统De Bruijn图模型中存在的一些问题（如overlap部分判定速度较慢、内存占用大等）建立了相应模型进行改进，利用所建模型对附录中给出的reads进行了组装，并对原文件中错误和低质量的reads进行了筛选，提高了原始数据的质量，对问题进行了拓展。 首先，在模型的建立方面，我们利用了图论中de Bruijn图法和欧拉路径问题的思想并结合实际，建立了基因组序列组装模型，基于de Bruijn图法的模型不仅避免了使用OLC方法组装第二代基因测序技术所产生的高通量、短序列、高覆盖的基因组易产生错误、运行较慢的弊端，并且还可以减少冗余数据量，提高了内存效率。 其次，在模型的优化改进方面，我们通过建立基于De Bruijn sequence的碱基序列替换改进模型和k值选择模型对传统De Bruijn 图模型进行了改进，很好的解决了原有模型存在的overlap比对速度慢、不同k取值导致资源占用不同等问题，提高了基因组组装过程中的时间效率和容错率。 最后，在对于原始reads数据的处理方面，我们利用了Hash算法的思想，对每条建立值（sequencing） 图2.1 大量overlap导致read拼接错误的示意图 如果将读段切成更短的 k-mers ，单个 k-mers 上出错的概率就会大大减小。与OLC 组装算法不同，De Bruijn 图算法不再以 read 为单位组织数据，而是以 k-mers 为单位进行数据组装，但把读段切成更小的 k-mers 却能够更好地处理测序错误，以实现精确拼接。其优点主要有以下3个方面： (1)以 k-mers 为单位进行序列组装，不影响图中节点的质量，同时减少了 冗余数据量。 (2)在图中重复区域只出现一次，便于识别，避免错误组装，减小出错率。 (3)采取将有重叠区域映射到同一条弧上的策略，从而简化了搜索路径。 综上所述，在建模过程中我们没有使用基于OLC（Overlap/Layout/Consensus）的Hamilton图方法而是选择了对于新一代基因测序技术所产生的基因组组装效果更好的基于 k-mers 和De Bruijn 图的欧拉图问题。并对传统De Bruijn图模型中存在的一些问题（如overlap部分判定速度较慢、内存占用大等）进行了改进。 模型假设 假设题目中所给的read1都是正向排列的 假设每条read都有与之配对的碱基序列 假设基因组每个位置被测到的次数是均匀的 假设不考虑基因的缺失、重复、倒位、易位 符号说明及名词定义 4.1符号说明 符号 说明 k k-mers的长度 v 一些基因组序列 在v中k-mers的种类 w v中某一长度为k 的基因组序列 w在v中出现的次数 在v中所有k-mers种类的集合 4.2名词定义 k-mers：在组装前将reads切分为长度为 k 的子串，称为k-mers。 De Bruijn sequence:是一种由 k 种不同符号组成，且其所有长度为 n 的连续子序列恰为 k 种符号组成的长度为 n 的所有排列的序列。 Contig：是由reads拼接生成的长序列片段。 De Bruijn 图：是一种可以表示符号序列之间的重叠区域的有向图。 Overlap：测序得出的基因组序列的重叠区域。 模型的建立 5.1基于De Bruijn 图和Euler路径的基因组序列组装模型 基因组序列组装所使用的算法决定了可以拼接的基因组序列片段长度、拼接基因组序列所需要的时间和内存，所以选择一个好的算法对于基因组序列的拼接有着至关重要的作用。而第二代测序数据的基因组组装由于真实基因组的复杂结构，比如一些重复序列的大量存在和新的测序方法本身所固有的特点，比如reads较第一代更短、存在一些测序错误等原因，使得原本在第一代Sanger 测序法组装效果很好的OLC（Overlap/Layout/Consensus）方法不能再继续适用。而对于第二代测序产生的DNA和RNA序列，De Bruijn 图的应用则显得越来越重要。 De Bruijn 图算法的具体过程如下： 在reads组装前将其切分为长度为k的子串，称为k-mers，如图5.1。 如果存在 read,使得两个 k-mers 相邻且重叠 k?1 个字符,那么两个 k-mers 之间存在一条有向边。因此每个read被映射成De Bruijn图中的一条路径。 基因组序列组装问题就变成了在 De Bruijn 图中寻找一条包含所有 read 的路径问题，即求解在De Bruijn 图中没有分支的最大路径，如图5