L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺与研究.docVIP

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成反应研究 唐蓉萍1，周艳青1，韩庆荣2，吕维华1，伍家卫1 （1.兰州石化职业技术学院石油化学工程系，甘肃兰州730060； 2.甘肃省化工研究院，甘肃兰州730020） 摘要：以L-乳酸乙酯和L-谷氨酰胺为原料，通过L-乳酸乙酯氯化、水解、酰化得到D-2-氯-丙酰基氯，再将D-2-氯-丙酰基氯与L-谷氨酰胺缩合后氨解，得到标题化合物，总收率43%，纯度（HPLC）大于98%。缩合反应的溶剂甲苯不需要脱水处理。重点讨论了中间体D-2-氯-丙酸的合成。 关键词：L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；合成；二肽。 中图分类号：Q503；Q516 文献标识码：A Synthesis of L-alanyl-L-glutamine dipeptide TANG Rong-ping1,ZHOU Yan-Qing1,HAN Qing-rong2,LV Wei-hua1,WU Jia-wei1 Lanzhou Petrochemical College of Vocational Technologe, Lanzhou 730060,China; 2.Gansu Reseaech Institude of Chemical Industry, Lanzhou 730020,China Abstract: L-alanyl-L-glutamine dipeptide(Ala-Gln) was prepared from L-ethyl lactate and L-Glutamine.First, 2-D-chloropropionyl chlorid was produted by chlorination,hydrolyzation and acylation of L-ethyl lactate,then the title compond was prepared by condensation and ammoniation reaction of L-glutamine and 2-D-chloropropionyl chloride. The overallmolar yield was 43% based on L- ethyl lactate, the purity of Ala-Gln(HPLC) was more than 98%.The artical emphatically discussesed synthesis of intermediate D-2-chloride propionic acid. Key words: alanylglutamine(Ala-Gln); synthesis; dipeptide L-谷氨酰胺（Gln）是生物合成核酸的必须前体物质，是蛋白质合成与分解的调节物，是氨基酸从外周组织转动至内脏的携带者、肾脏排泄的重要基质，对肌体免疫功能和创伤修复具有重要作用 [1-5]。然而由于L-谷氨酰胺的溶解度小,在水溶液中不稳定, 不能耐受热灭菌，临床上普遍用L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（Ala-Gln）二肽作为Gln的应用载体。 文献报道的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法较多，常见的有以下三种类型：①N-羧基内酸酐(NCA)法[7]，即L-丙氨酸与光气缩合生成N-羧基内酸酐，再与L-谷氨酰胺在碱性介质(PH10.1)中反应后脱去羧基，即得目标化合物。该反应步骤简短，但所用原料光气剧毒，中间环化物N-羧基内酸酐不稳定易分解,容易生成三肽和四肽等副产物，这类杂质难以分离除去，同时反应条件苛刻，需要极为剧烈的搅拌；总收率约为17%。②活化酯法[8-10],L-丙氨酸与N-苄氧羰酰氯在二氧六环中反应生成N-苄氧羰酰-L-丙氨酸(Z-L-Ala)，Z-L-Ala和N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)在N，N-二环己基亚胺(DCC)作用下缩合，生成N-苄氧羰酰-L-丙氨酰-N’-氧丁二酰亚胺(Z-Ala-OSu)，随后在弱碱性条件下与谷氨酰胺(Gln)缩合，经酸化得到N-苄氧甲酰基-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(Z-AQ)，最后将Z-AQ用Pd/C催化脱去保护基后得到目标化合物。这种方法总收率约为39%，步骤繁多，二氧六环、DCC、Pd/C催化剂等原料价格昂贵。③酰氯法[11、12] ，以高光学纯度的手性试剂D-2-氯-丙酸为起始原料，与亚硫酰氯反应生成D-2-氯-丙酰基氯，D-2-氯-丙酰基氯与Gln在碱性条件下反应得到化合物D-2-氯-丙酰基-L-谷氨酰胺，再在浓氨水中氨解得目标化全物。 起始物也可以是N-(2-D-溴)丙酰氯或N-(2-D-对甲苯磺酰氧)丙酰氯、N-(2-D-甲磺酰氧)丙酰氯等，三步反应的收率约为44%。国外申请的专利大多为此种方法。在我国，也有研究人员采用此路线