第十六制剂新技术(包合物和微囊)精要.ppt

生姜挥发油包合物 那格列奈(Nateglinide)分子式:C19H27NO3分子量:317.43 水介质中的溶出度考察 家兔体内药－时曲线 * 第二节 包合技术 概述 包合材料 包合作用的影响因素 制备方法 包合物的验证 一、概述 —系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物(inclusion compound的)技术。 亲水区 -OH 疏水区 物理过程 分子包衣结构 一、概述 作用： 增加药物溶解度; 调节释药速率，提高生物利用度; 提高药物稳定性; 液体药物粉末化，防止药物挥发; 掩盖药物不良气味或味道; 降低药物刺激性、毒副作用。 包蔽作用 二、包合材料 环糊精及其衍生物 胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸 1、环糊精 环糊精（Cyclodextrin，简称CD） 系淀粉经酶解环合后得到的由α-1, 4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，由6个、7个、8个葡萄糖环合，分别称为α-CD,β-CD,γ-CD。 1、环糊精 β-环糊精 具有筒状结构； 可将体积和形状适合的药物分子的部分基团包合在筒内,形成包合物； 溶解度小，毒性低； 温度?，溶解度?。 18.5 20 37 40 80 60 256 183 溶解度 g/L 100 80 温度 表2 不同温度β-CYD的水中溶解度 2、环糊精衍生物 环糊精衍生物 对环糊精分子进行结构修饰，更有利于容纳客分子; 如：将甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、葡萄糖基等基团引入?-CYD分子中。 水溶性疏水性环糊精衍生物 三、包合过程和药物释放 1、包合过程 极性、大小、溶解度、分子间力等 2、药物释放 包合物≒药物 动态平衡 包合材料降解 上窄下宽 中空筒 环外亲水环内疏水 四、包合物的制备方法 1、饱和水溶液法※ 2、研磨法※ 3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法 1、饱和水溶液法 CYD饱和水溶液 +drug 高温搅拌 30min 室温搅拌 停止加热 沉淀 静置、过滤 洗涤、干燥 温度 五、包合物的验证 溶解度和溶出速率法 X射线衍射法-特征衍射峰 热分析法-吸热特征峰 薄层色谱法-斑点 荧光/紫外光度法-峰位、强度 红外光谱法 核磁共振谱法 难溶性药物，有严重不良气味，存在多晶型 DSC图谱 HPCD 那格列奈 包合物 混合物 第四节 微囊与微球的制备技术 概述 囊心物与囊材 微囊的制备 微球的制备 影响粒径的因素 药物的释放及体内转运 微囊、微球的质量评价 一、概述 微囊: 利用天然的或合成的高分子材料作为囊壳，将液体或固体药物包裹成药库型（贮库）微小的囊粒。 微球: 药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架性微小球状实体。 囊芯物 囊材/壳 一、概述 微囊化目的： 掩盖药物的不良气味和口味 提高药物的稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 使液态药物固态化 减少复方药物的配伍变化 可制备缓释和控释制剂 可将活细胞或生物活性物质包囊 1、天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖 2、半合成：EC、MC、CAP 3、合成：PLA、PLGA 常用囊材 三、微囊的制备 物理化学法 物理机械法 化学法 三、微囊的制备 （一）物理化学法——相分离法 分散囊芯物→加入囊材→囊材沉积（新相析出）→囊材的固化 三、微囊的制备 （一）物理化学法 单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法 三、微囊的制备 1、单凝聚法——基本原理 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。 明胶溶液 药物 稀释 凝聚 凝聚剂 固化 交联剂 三、微囊的制备 2、 复凝聚法 使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊芯物凝聚成囊的方法。 复合材料： 明胶－阿拉伯胶／CMC/CAP 海藻酸盐－聚赖氨酸 海藻酸盐－壳聚糖 海藻酸－白蛋白 白蛋白－阿拉伯胶 复凝聚法 调整适当的pH值 囊材浓度适当 成囊时的温度 明胶-阿拉伯胶-水三元相图（浓度） pH 4.0-4.5 氯钡丁酯微囊×100 三、微囊的制备 3、 溶剂-非溶剂法 EC 注意： 囊心物为亲水性或水溶性药物； 药物不溶于聚合物的溶剂与非溶剂中，也不互相反应。 疏水囊材 良溶剂 药物 乳化、混悬 不良溶剂 相分离 挥干溶剂 三、微囊的制备 4、 改变温度法 囊材的溶解度受温度影响大，通过改变成囊体系的温度，使囊材相分离成凝聚液滴，并将药物包裹成囊的方法。 特点： 不加凝聚剂； 囊材溶解度对温度敏感。 如：EC、明胶、白蛋白等。 三、微囊的制备 5、 液中干燥法 从乳