癌生物学第五课p与凋亡要点.ppt

* * * * * * * * * * * 问题 P53与凋亡 1. 什么类型的因子决定P53蛋白是抑制细胞的生长还是促进细胞的凋亡 2. 简述两个凋亡通路的调节 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Nanjing University 六、DNA损伤及失调的生长信号导致p53稳定 P53与凋亡 损失或信号失衡，监控系统将发送报警信号给p53，有三个研究较清楚的监控系统： 1）对染色体DNA双链断裂应答：基因组中任何一个位置的双链断裂都足够引起p53水平的上调，只是不清楚那种蛋白检测到了断裂，但知将信号传递给p53的是ATM激酶（和ATR激酶），使p53磷酸化而不被降解。 2）对DNA损伤因子的应答：包括某些化疗药物、紫外线照射及某些蛋白激酶抑制剂。ATR激酶将信号传递给酪蛋白激酶（CKII），后者磷酸化p53 3）异常的生长信号，特别是pRb-E2F控制的细胞周期发生紊乱0 Nanjing University 七、Mdm2和ARF为p53的命运而战 P53与凋亡 Mdm2最初在鼠肉瘤细胞中发现，由细胞染色体中的双微体（double-minute chromosome）编码。在许多人类肺癌中，Mdm2都是过表达 P53蛋白是由泛素蛋白酶体系统降解 正常情况下，p53的降解由Mdm2(小鼠）和HdmI（人）的蛋白调控，介导泛素与p53连接并将p53从核内转运到细胞质的蛋白酶体中 Mdm2连续而高效的运作保证了p53在正常未受刺激细胞中20min的半衰期 细胞遭遇某些类型刺激或者损伤，p53通过磷酸化来免除Mdm2对它的降解，Mdm2不能与磷酸化的p53结合，不能使其泛素化 Mdm2和p53生死相连 Nanjing University 七、Mdm2和ARF为p53的命运而战 P53与凋亡 ARF：Mdm2的拮抗物，p53敌人的敌人，是重要的抑制肿瘤的基因 在小鼠为p19ARF（p16INK4A),在人为p14ARF，后被命名为ARE基因 ARF与Mdm2结合并抑制其功能，快速诱导p53的上调 在多种保留着野生型的p53拷贝的人类肿瘤中，通过失活两个编码ARE的基因拷贝来去除p53的功能 多种激酶控制p53水平 Nanjing University 七、Mdm2和ARF为p53的命运而战 P53与凋亡 ARF与p53的同盟 Nanjing University 八、ARF和p53介导的凋亡通过监控胞内信号来监控肿瘤 P53与凋亡 Nanjing University 九、p53:基因组的忠实守护者 P53与凋亡 p53作为转录因子来阻断DNA损伤后细胞周期进程以及参与修复过程，p53蛋白有一个DNA结合结构域 p53四聚体还需要经过复杂的共价修饰（C端），包括乙酰化、糖基化、磷酸化、核糖基化和sumo化 突变的p53基因导致p53蛋白丧失转录激活能力，最直接的就是不能诱导Mdm2的转录及合成，使p53逃脱降解并累积 染色体DNA受损伤后，P53蛋白通过阻止细胞周期的进程和DNA的复制、诱导表达DNA修复酶，减少细胞基因组中突变累积的比率 P53的突变或缺失，可导致基因组中错误的积累 Nanjing University P53靶基因举例 P53与凋亡 基因类型 基因名称 基因产物功能 P53拮抗基因 MDM2/HDM2 诱导p53的泛素化 生长阻滞基因 p21Cipl CDK抑制剂、DNA聚合酶 Siah-1 Beta-catenin降解 14-3-3 将cyclin B-CDC2束缚于胞质中 Reprimo G2期阻滞 DNA修复基因 p53R2 核苷酸还原酶-DNA前体的合成 XPE/DDB2 Global NER XPC Global NER XPG Global NER, TCR GADD45 Global NER? DNA pol k 易出错的DNA聚合酶 P53靶基因举例 Nanjing University 凋亡调节子 BAX 线粒体孔蛋白 PUMA BH3线粒体孔蛋白 NOXA BH3线粒体孔蛋白 p53AIP1 去除线粒体膜电位 KillerlDR5 细胞表面死亡受体 PIDD 死亡结构域蛋白 PERP 促凋亡转膜蛋白 APAF1 Caspase-9的激活子 NF-kB 转录因子参与TNF信号通路 FaslAPO1 死亡受体 PIG3 线粒体氧化/还原调控 PTEN 降低抗凋亡的PIP3水平 Bcl-2 （抑制）其表达 IGF-1R （抑制）其表达 IGFBP-3 IGF-1 拮抗抗蛋白 TSP-1(thrombospondin) 血管生成拮抗剂 十、p53引起的程序性凋亡 P53与