抗恶性肿瘤药New分析.ppt

抗恶性肿瘤药 广东药学院　药科学院 　　　 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍以手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗为主 局部治疗：手术切除、放射治疗 全身系统治疗：化学药物治疗。 肿瘤：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比率（growth fraction，GF）：处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。 The Cell Cycle 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类： 周期非特异性药物（CCNSA，cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物（CCSA，cell cycle specific drugs） 周期非特异性药物 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物 烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，与肿瘤细胞是否处在增生状态无关。对G0期细胞也有作用。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞. 剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 周期特异性药物 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物 作用于S期的抗代谢药物 作用于M期细胞的药物 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。 肿瘤细胞的抗药性 低剂量或单一药物治疗易产生抗药性 主要的机制 改变代谢途径 外排药物 常见的不良反应 以白细胞减少为主的骨髓抑制 脱发 肝肾功能损害 胃肠道损害 生长发育抑制、不育症 抗肿瘤药物的应用原则 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则： 联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。 大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。 药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。  另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下： 增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多 一般先用周期非特异性药物，继而用周期特异性药物杀死之。 对生长比率高的肿瘤 先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。  从抗肿瘤药物的作用机制考虑 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。 从药物的毒性考虑 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。 从抗肿瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。 常用抗肿瘤药 干扰核酸代谢的药物：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤； 抗嘌呤类：6-MP； 抗嘧啶类：5-FU； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 甲氨蝶呤Methotrexate，MTX 又名氨甲蝶呤（amethopterin） 作用机制 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 药理作用 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 临床应用： 急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日×5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： 头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加用醛氢叶酸（救援疗法） 其他：鞘内注射 不良反应： 消化道症状 骨髓抑制，与血药浓度密切相关，可据其监测毒性。 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 过量中毒，宜用甲酰四氢叶酸抢救。 6-巯嘌呤6-mercaptopurine，6-MP 是抗嘌呤药。 作用： 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 对S期有效。 用途