抗精神失常药分析.ppt

第十章 抗精神失常药（Psychotherapeutic Drugs） 抗精神病药(Antipsychotic drugs) 抗焦虑药(Antianxiety drugs) 抗抑郁药(Antidepressant drugs) 抗躁狂药(Antimanic drugs) 第一节 抗精神病药(Antipsychotic drugs) 病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致 药理效应：阻断多巴胺受体 用途：不影响患者的智力和意识，能消除幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为 抗精神病药的发展及分类 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 苯酰胺类 二苯并二氮卓类及其衍生物 （一） 吩噻嗪类（Phenothiazines） 1）2位Cl原子被乙酰基、三氟甲基取代 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代 长效药物 构效关系 与受体的作用方式 多巴胺受体为G 蛋白偶联受体家族 已分离出五种多巴胺受体，可分为D1 ～D5 亚型 3. 作用机理 4. 体内代谢和稳定性 2）不稳定性： 易氧化性 光毒化反应 5. 氯丙嗪的合成 （二）硫杂蒽类（Thioxanthenes） 硫杂蒽母核与侧链以双键相连，故有几何异构体存在：顺式（cis-）异构体反式（trans-）异构体 氯普噻吨抗精神病活性弱，镇静催眠强 珠氯噻醇活性比氟哌噻吨弱，二者抗精神病活性强 （三）丁酰苯类（Butyrophenones）及类似物 将哌替啶N上的甲基用丙酰基取代时，镇痛作用下降，还有类似氯丙嗪的作用。将丙基的碳链延长为丁基，可使吗啡样的成瘾性消失，而发展了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类 氟哌利多具有非常强的安定作用和镇吐作用，其安定作用是氯丙嗪的200倍，镇吐作用是氯丙嗪的700倍 把氟哌利多与镇痛药一起静脉注射，可产生特殊的 “神经安定镇痛术” 的麻醉状态，可进行某些小手术 二苯丁哌啶类 长效 （四）苯酰胺类（Benzamides） （五）二苯并二氮卓类及其衍生物 （Dibenzodiazepines and derivatives） 氯氮平为广谱的抗精神病药物，锥体外系副作用小，有严重的致粒细胞减少的副作用 氯噻平作用于氯丙嗪相似 奥氮平对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：5- HT，D1～D5，M1～M5等。对精神病有广泛的疗效，几乎没有锥体外系副作用。适用于各种精神分裂症 利培酮对5HT2及DA2受体均有拮抗活性，疗效高而锥体外系不良反应很少。适用于各种精神分裂症，对焦虑和抑郁症都有效。代谢活化 第二节 抗抑郁药 抑郁症是情感活动发生障碍的精神失常：情绪低下，有强烈的悲伤和失望，寡言少语，有很强的自杀倾向 据WHO统计，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年可能成为仅次于心脏病的第二大疾病 成年人中的患病率约在3％～5％之间，终生患病率约为7％ 发展历史 作用机制 抑郁症的病因：认为与脑内单胺类的功能失调有关 脑内神经末梢突触前部的囊泡中释放出一些包括5-HT及NE类的神经介质，这些介质会被重摄取而含量降低 研究认为，当缺乏正常的5-HT及NE的含量，可导致精神失常 NE功能亢进——躁狂症， NE功能低下——抑郁症 抗抑郁药和抗躁狂药可通过调节脑内NE的过多或过低以及提高5-HT的含量，达到治疗效果 分类 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 5-羟色胺重摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 新抗抑郁药 一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 主要是三环类（叔胺或仲胺侧链） 机制：抑制神经末梢对NE和/或5-HT的再摄取，增加突触间隙的NE和5-HT的浓度 叔胺类同时抑制此两种递质的重摄取，仲胺类仅抑制NE的重摄取 （一）二苯并氮杂卓类 将吩噻嗪类分子中的-S-→-CH2-CH2-或-CH=CH- 第二代 二苯并氧氮卓 抗抑郁和神经安定作用 （二）二苯并环庚二烯类 将二苯并氮杂卓母核的N→C，并通过双键与侧链相连 三环类药物的拓扑学结构 三环类药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的变化 虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变似乎有一定关系 （三）选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂 选择性抑制剂 耐受性好，副作用少 阿米替林的体内代谢 阿米替林的合成 二、 5-羟色胺重摄取抑制剂（Serotonin Reuptake Inhibitors） 作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而可以改善病人的低落情绪 该类药物选择性强，副作用明显低于三环类 在抗抑郁药物中，5-羟色胺重摄取抑制剂的种类最多 选择性强，安全性大，生物利用度达100％，t1/2 70h，其代谢产物去甲氟西汀t1/2 330h，故长效 能明