酪氨酸激酶分析.ppt

March 11, 2014 蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase） 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 March 11, 2014 超过20个不同家族的受体型酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(InsR)等。 受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase） 酪氨酸激酶受体 恶性肿瘤或骨髓增生紊乱 EGFR（ErbB1） 非小细胞肺癌，头颈部肿瘤，结肠癌，胰腺癌 HER-2/neu(ErbB2) 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤 PDGFR 高嗜酸性粒细胞综合征，肥大细胞症，胃肠道间质瘤 FGFR3 膀胱癌，多发性骨髓瘤 c-KIT 胃肠道间质瘤，系统性肥大细胞增生 FLT-3 急性髓系白血病 RET 2型多发性内分泌腺瘤，家族性髓样甲状腺瘤 c-MET 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤 March 11, 2014 ATP ADP ATP ADP P P 底物蛋白 底物蛋白 P 胞外 胞内 酪氨酸激酶蛋白 酪氨酸激酶蛋白 March 11, 2014 EGFR——曲妥珠单抗 靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。 用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临床研究中。 不良反应： March 11, 2014 吉非替尼(gefitinib） 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。 March 11, 2014 伊马替尼(Imatinib) 结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激酶抑制剂。 机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。 生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。 March 11, 2014 KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能 造血 皮肤色素 生育 肠运动(节律形成细胞) 增殖 分化 凋亡/存活 粘附/趋化 KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生 KIT对以下过程具有重要作用1 KIT的激活对以下功能非常重要，包括1 March 11, 2014 P P P P ATP 表达 伊马替尼 激酶区 伊马替尼抑制KIT信号通路 KIT激酶的ATP结合 口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断 March 11, 2014 伊马替尼现状 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。 尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一个棘手的问题。 伊马替尼面临