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第18章 靶向给药系统 18.1.1概述 靶向给药系统(targeting drug delivery system, TDDS)又称靶向制剂,是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞或细胞内结构的给药系统. 靶向给药系统在体内的三次靶向过程. 第一次靶向:靶组织或靶器官 第二次靶向:特定的靶细胞 第三次靶向:细胞内的特定部位. 特点 选择性地把药物输送到病灶部位或体内某一特定部位. 防止把药物输送到产生毒副作用或失去药物生理活性作用的部位. 可以把药物输送到用一般方法无法输送的作用部位. 按设定的药物浓度和时间选择性地把药物输送到作用部位. 在作用部位药物有良好的重现性. 提高和改善药物的使用效率,可以减少用药量. 理想靶向给药系统的要求 三个要素： 定位浓集 控制释药 载体无毒且可生物降解 三个元素： 药物 载体 靶向识别物质或机制 18.2 靶向给药系统的分类和靶向性评价 1,被动靶向制剂(自然靶向制剂): 是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒等可以作为被动靶向制剂的载体。 在体内的分布取决于微粒的粒径大小。一般大于7μm的微粒被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取 200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除， 小于10nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 2,主动靶向制剂 药物载体的表面修饰,靶向于体内的某一特定部位. 修饰的药物载体: 修饰的脂质体（长循环脂质体，免疫脂质体,糖基修饰的脂质体）,修饰的微球,修饰的钠米粒等; 前体药物:抗癌药前体药物,脑部靶向前体药物,结肠靶向前体药物. 3,物理化学靶向制剂 利用某种物理化学方法使载药微粒在特定部位发挥药效。 磁性靶向制剂：磁性微球、纳米粒 栓塞靶向制剂：栓塞物→靶组织 热敏靶向制剂：热敏脂质体 PH敏感的靶向制剂： PH敏感脂质体（利用肿瘤间质液的PH值比周围正常组织显著低的特点设计） 18.2.2 其它分类 18.2.3 靶向性评价 1．相对摄取率 2．靶向效率 3．峰浓度比 18.3 常用靶向性修饰剂 分析特定的病变组织和正常组织之间的区别来寻找作为靶向给药系统的修饰剂， 理想的靶向修饰剂应无免疫原性、性质稳定、价格低廉。 叶酸、半乳糖、 转铁蛋白-转铁蛋白受体系统、凝集素、生物素-亲和素系统 1. 叶酸 叶酸主要通过受体介导途径胞吞进入细胞，叶酸复合物也可经此途径胞吞进入细胞。 该途径具有以下特点： 不破坏复合物、有利于亲水性药物进入细胞内、有饱和性，是一种向细胞内传送药物的较好的靶向性修饰剂。 研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体，在数量和活性上均比正常细胞大得多，细胞表面的叶酸受体可辅助细胞的内吞作用。 凝集素 凝集素分子具有两个以上糖基结合位点，具有结合特异糖基的特点。 机体的不同部位或同部位不同细胞类型表达的糖基序列不同，非正常的细胞(转化或癌变)与正常细胞表达的糖基序列不同，因此以凝集素作为靶向修饰剂，可将药物载体定位靶向到特定的组织细胞。 18.4 靶向给药系统的载体 18.4.1 脂质体 1. 温度敏感脂质体 2. pH敏感脂质体 3. 受体介导脂质体 4. 掺入糖脂的脂质体 5. 免疫脂质体 6. 磁性脂质体 7. 长循环脂质体 长循环脂质体 利用在脂质膜中掺入表面活性剂或对类脂进行修饰等手段，延长脂质体在血流中的稳定时间，从而延长其包封药物的作用时间。 利用聚乙二醇 (PEG)等天然或合成的聚合物修饰类脂； 磁性脂质体 磁性脂质体是通过在脂质体中掺入铁磁性物质制成，使其进入体内后在体外磁场的效应下引导药物在体内定向移动和定位集中的靶向给药。 磁性脂质体通常由铁磁性物质、抗癌药物及脂质体等组成 免疫脂质体 用单克隆抗体修饰脂质体制成免疫脂质体作为药物释放载体，可选择性地作用于抗原阳性的癌细胞，提高了局部药物浓度，减少对正常细胞的毒性，延长药物血中的半衰期。 免疫脂质体在肿瘤治疗中研究的最多，可以用作肿瘤化疗或生物治疗的载体。 18.4.2 微粒 微粒（microparticales）是指一类粒径在微米级的载药粒子，包括微球（microsphere）和微囊（microcapsule） 磁性微球、热敏感微球、pH敏感微球、血管栓塞微球。 纳米粒具有天然的被动靶向作用，主要分布于肝Kupffer细胞，其次是脾、骨髓等。 减少或避免纳米粒载体在体内对吞噬细胞的趋向性