计算机辅助药物设计-牛天鸣要点分析.docxVIP

《制药科技专题讲座》结课报告 PAGE \* MERGEFORMAT13 天津科技大学 《制药科技专题讲座》结课报告 题目：计算机辅助药物设计研究进展 学 院： 生物工程学院 专 业： 制药工程（生物制药） 姓 名： 牛天鸣 学 号： 指导老师： 戴玉杰 1 计算机辅助药物设计概述 1.1 计算机辅助药物设计定义 计算机辅助药物设计( computer aided drug design，CADD)是以计算机化学为基础，通过模拟和计算药物同受体间的关系来设计先导化合物的方法，先导化合物的计算机模拟过程主要是针对于受体和配体间的相互作用。其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特殊功能的生物大分子［1］，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特殊功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进行结合的活性物质。配体与受体结合的相互作用表现为激动剂和拮抗剂。 1.2 计算机捕助药物设计基本原理 计算机辅助药物设计包括三种方式，即：基于小分子的药物设计方法，基于受体结构的药物分子设计方法和计算组合方法［2］，其一般基本原理是以X-单晶衍射为基本技术，其他分子技术为辅助, 设计的过程主要分成以下几个步骤：a.获取受体大分子的结合部位结构；b.分析结构性质；c.根据受体作用点的结构来寻找同之具有相互配合的理化性质和形状的分子；d.合成分子，并反复循环测量其生物活性，完成化合物设计。在这个过程中分别应用到X-单晶衍射技术，分子模拟然间，数据库捜索和全新药物分子设计。 2 计算机辅助药物设计相关研究方法 2.1 定量构效关系 定量构效关系是指运用统计，数学等方式对分子间相互作用和理化性质进行分析的定量研究方法，它包括：二维定量构效关系，三维定量构效关系和多维定量构效关系，而定量构效关系包括活性参数和结构参数。其中活性参数是为了反应分子的理化性质，研究者选择活性参数是定量构效关系中的一个重要步骤，其依据主要为整个研究体系的差异性比较常见的有：半数有效浓度，半数致死量，最小抑面浓度等等。而结构参数的使用是在药物设计中的第二个和第三个步骤的重要数据指标［3］，它可以充分的表现出分子的物理化学性质，对于和受体作用点相互配合的分子意义十分巨大。一旦结构参数分析错误，就会使最终的分子组合出现巨大误差影，影响模型结构的稳定性，导致最终药物设计偏离预期效果。 2.2 分子对接法 分子对接法是分子模拟的重要方法之一，在计算机辅助药物模拟设计中属于基于受体的直接药物设计方法。其基本原理是从已知分子和配体的结合作用出发，通过相关软件中的计算测量方法来完成配体与受体结合的模拟过程，从而预测设计出复合化合物的结构。分子对接过程主要包括四个步骤：a.假设结合位点；b.计算完成假设结合；c.在受体表面投映配体,计算结合效果并加以评价［4］。 分子对接主要分为三类，即：刚体对接，半柔性对接和柔性对接，其分类标准主要是通过结合过程中受体和配体的机构是否可以改变，全部构象为刚性结构的成为刚体对接，反正为柔性对接，介于两者之间的配体结构可以变换而受体结构不可以变化的成为半柔性对接。分子对接需要应用相应软件来配合完成最为常用的包括有DOCK(应用半柔性拼接方法) ；AUTO DOCK(应用半柔性拼接方法)；FlexX(商业) ；GOLD等等［3］。 2.3 高通道虚拟筛选 高通道虚拟筛选主要是利用计算机模拟方法完成的，当掌握了靶标和靶标有关的化合物基本信息时，就可以使用高通道虚拟筛选方法来辅助设计。首先需要使用计算机来模拟配体的构效关系模型,靶标大分子的三维模型以及受体和配体的对接模型，然后根据模型特点筛选小分子。由于具备一定的针对性和确定性，一次在药物设计时，可以节省很大程度的降低试验繁琐度，从而达到缩短药物开发周期的效果。値得一提的是，DOCK程序对数据库筛选速度的促进作用尤为显著。 3 应用举例——计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用 网络药理学和系统生物学研究表明，复杂疾病的发生往往与多个靶点有关［5-6］。多靶点药物能同时调节各靶点，调节疾病网络的多个环节，从而达到最佳的治疗效果。因此，多靶点药物的发现与设计已经成为新药研发的重要研究方向，其主要研究热点包括癌症、糖尿病、感染性疾病以及心脑血管疾病等复杂性疾病。多靶点药物按照组成成分和作用方式可分为3类［7］，第一类是“多药-多靶点”药物，其本质是药物的联合治疗，如蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂联合使用治疗艾滋病的鸡尾酒疗法［8］;第二类是“多组分-多靶点”药物，此类药物所含的组分中，包括有作用于单靶点的化合物和作用于多靶点的化合物，基于此类药物的研究思路也是现代中药的主要研