第三十三章抗肿瘤药概述.ppt

第三十三章 抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤的治疗： 恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。 治疗恶性肿瘤的方法： 手术切除 放射治疗 化学治疗 抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。 细胞增殖周期 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期 增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。 非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞 药物对细胞增殖周期的影响 周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。 分类：按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。 按化学结构及来源分类 ① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 ③抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线菌素等。 ④抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 ⑤激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。 ? 抗肿瘤药物的不良反应 共同毒性 骨髓抑制：白细胞减少，用药期间应定期检查血象 胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、致畸胎、局部剌激等。 特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血性膀胱炎 烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 氮芥 chlormethine 环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷氮芥，癌得星） 吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P- 450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。 排泄 原形及其代谢物由尿排出 作用与作用机制 环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。 临床应用 抗代谢药 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。 临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。 不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性。 巯嘌呤（6-MP） 巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。 临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。 主要毒性为骨髓抑制。 氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 临床对多数肿瘤有效，特别是对消化道癌和乳腺癌疗效较好。 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。 阿糖胞苷（Ara-C） 在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。 主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细胞性白血病。 不良反应为骨髓抑制。 柔红霉素 多柔比星（阿霉素，ADM） 作用机制：与DNA