第三十五章 肾上腺皮质激素类药物概述.ppt

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。可分为盐皮质激素（醛固酮和去氧皮质酮）；糖皮质激素（氢化可的松和可的松）；性激素（雌二醇和睾酮），通常所指肾上腺皮质激素不包括性激素。临床常用的皮质激素是指糖皮质激素。 肾上腺皮质激素 简称皮质激素，是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，主要有盐皮质激素和糖皮质激素。 第一节　糖皮质激素 糖皮质激素作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫、抗休克等药理作用。 来源：从动物肾脏中可获得天然激素，但此类药物常由胆酸（来自牛）或含皂苷配基的类固醇合成。尤其含薯芋皂苷配基的类固醇可有薯芋植物得到。 短效：氢化可的松、可的松 中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙 长效：倍他米松、地塞米松（抗炎最强） 一、 体内过程 1 、吸收：口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。 2、分布：氢化可的松在血浆中（浓度小于25μg%时）约有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，CBG在血浆中含量少，另有10%与白蛋白结合，具有活性的游离型占10%。 3、消除：主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长。 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。由于GCS具有分泌峰---上午8：00-10：00，故口服替代疗法时采用清晨一次顿服。 二、 药理作用及机制 1、对代谢影响 2、允许作用 3、抗炎作用 4、免疫抑制与抗过敏作用 5、抗休克 6、其他作用 对代谢影响 糖代谢　 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。 血糖升高，糖异生↑，摄取利用↓。糖原合成增加 过量时：引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。 蛋白质代谢 抑制合成，促进分解 促进淋巴、骨骼和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成(肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。使氨基酸在肝中转变为糖原；合成↓) 。 过量或久用 可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。 脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。(分解↑ ，合成↓) 水和电解质代谢 也有较弱的潴钠排钾盐皮质激素的作用，同时增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，故可利尿。 抑制Ca2+、P在肠道的吸收和肾小管的重吸收，血钙降低。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。 允许作用 对某些组织无直接活性，但给其它激素发挥作用创造有利条件（如血管和支气管对儿茶酚类反应在缺乏皮质醇时减弱，生理量则恢复）。 抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。 炎症早期（急性阶段） 降低毛细血管通透性，可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状； 炎症后期 可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。 皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症细胞和分子的产生，发挥抗炎作用。 抗炎机制 GR+GCS 影响基因转录，进而对炎症细胞和分子产生抗炎作用。 GR分为GRα和GRβ两型。GRα活化后产生效应，GRβ不具备与GCS结合能力，作为GRα拮抗体起作用。 未活化GRα+HSP90→形成大复合体+GCS→HSP90与GRα分离→GCS-GR复合体易位进入细胞核，并与特异性DNA位点的糖皮质激素反应元件（GRE）或负性GRE（nGRE）相结合，影响基因转录。 （1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 炎症介质如白三烯、前列腺素等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加