第五章抗肿瘤药中间体概述.ppt

药 物 中 间 体Pharmaceutical Intermediates 化学化工学院 汤建萍 老师 第五章 抗肿瘤药中间体Antineoplastic Agent 恶性肿瘤排行榜 肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌 我国 主要为：胃肠道肿瘤、肺癌 美国 主要为：前列腺癌、肺癌 一．肿瘤的定义 机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。 （细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块。） 良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移； 恶性肿瘤Cancer ：不包在荚膜内，增值快，转移； 正常细胞 ↓ 细胞恶性转化 ↓ 瘤细胞增生 ↓ 肿瘤形成 ↓ 血管新生 ↓ 侵袭和转移 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控 侵略性生长 转移 肿瘤：三种细胞 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害 恶性肿瘤---人类的杀手 据世界卫生组织报道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。 国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。 二．肿瘤的治疗 目前肿瘤的常用治疗手段有手术，放疗和化疗。由于现在目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。 抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。50年代 烷化剂和抗代谢物60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物80年代之后， 生物效应调节剂如白细胞介素， 多肽，多糖和单抗等 抗癌药的分类 一）．生物烷化剂：氮芥 二）. 抗代谢药物：５－氟尿嘧啶 三）．抗肿瘤抗生素：阿霉素 四）．抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物：紫杉醇 五）．金属络合物：顺铂 六）. 其他类 抗肿瘤药的作用原理 针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程 选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制 抗肿瘤药（化疗药）主要不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 心脏毒性 肝肾损害 神经毒性 远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎 第一节 （生物）烷化剂及其中间体Bioalkylating Agents 生物烷化剂 药物在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶系统、糖代谢系统）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，细胞复制受阻，导致肿瘤细胞死亡． 大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。 副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 药物的分类与特点 一．氮芥类 二. 乙烯亚胺类 三. 磺酸酯及卤代多元醇类 四. 亚硝基脲类 一．氮芥类及其中间体 氮芥类 结构通式 典型药物 ① 盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐 盐酸氮芥的临床用途 选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射，作用迅速； 用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗； 恶心、呕吐、静脉炎；骨髓抑制、脱发、口腔溃疡与不育； 作用机制 ②氮甲（氮甲酰溶肉瘤素） 氮甲的临床用途 精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效； 有轻度恶心，骨髓抑制； 芳香氮芥的作用机制 ③环磷酰胺（癌得星） 环磷酰胺的体内代谢 环磷酰胺的临床用途 广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著，小细胞肺癌、 对多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效； 恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激，引起血尿； 环磷酰胺的合成 环磷酰胺的合成