蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物？概要.ppt

氨和糖的转运及大鼠皮质小管的N a+ 2K+A TP 酶被抑制。 近端小管细胞刷状缘膜泡对N a+ 依赖性，丙氨酸和葡萄糖的摄取也受到尿液中轻链的抑制。 因此, 在正常肾脏的情况下，某些类型的本周蛋白尿对小管细胞功能有显著影响，可导致肾衰。 肾脏病与透析肾移植杂志. 1997，6 (4 )：361 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 有大量尿蛋白的大鼠尿液中存在这种脂质化学趋化物质； 由此阐明了在此种条件下间质中可有巨噬细胞浸润的原因，尿蛋白与间质病变相关。 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 　蛋白尿损害肾脏的机制 尿蛋白对肾小球系膜的毒性作用　 研究证实：蛋白尿有明显的系膜毒性，这是由于通过肾小球基膜滤过的大分子物质在系膜区过度堆积,造成系膜细胞(Mc) 损伤，促进Mc 增生及基质合成增多,导致系膜硬化。 滤过的各类大分子物质中低密度脂蛋白(LDL) 对系膜的损伤作用最为显著。 体外研究证明,LDL 与Mc 相应受体结合后刺激Mc 原癌基因c2fos和c2jun 表达,从而导致细胞增生。 　Burton C , Harris KP1 The role of proteinuria in the progression of chronicrenal failure1 AmJ Kidney Dis ,1996 ,27 :765 同时诱导单核细胞趋化蛋白- 1 (MCP-1) 、血小板源性生长因子(PDGF) 以及细胞外基质( ECM) 的产生,加重肾小球的炎性反应和硬化过程。 此外,LDL 可被Mc或巨噬细胞作用生成氧化LDL ,这种修饰后的脂蛋白对Mc 的毒性更强。 Arovin BH , Tan LC1 LDL stimulates messangial fibronectin productionand chemoattractant expression1 Kidney Int ,1993 ,43 :218 　蛋白尿损害肾脏的机制 尿蛋白损害肾小管间质　 正常情况下大分子蛋白质不能进入肾小管,部分白蛋白可通过基膜到达肾小囊,而相对分子量小于40 000的蛋白质则可进入肾小管。 其中由肾小球滤过的白蛋白能够被近端小管上皮细胞重吸收,这是由于肾小管上皮细胞的表面存在白蛋白受体(megalin , cubilin) ,白蛋白与受体的结合介导了细胞摄粒作用,之后在溶酶体进行分解。 　蛋白尿损害肾脏的机制 当肾小球基膜的屏障作用受损时,大分子蛋白质进入肾小管,和小分子蛋白质竞争性地被肾小管上皮细胞重吸收。 蛋白质含量的过度增多,使溶酶体活性增加,肾小管刷状缘脱落,直接损害了小管上皮细胞结构的完整性。 　蛋白尿损害肾脏的机制 　蛋白尿损害肾脏的机制 而这些增生反应常伴有多种血管活性物质、炎症前物质和细胞因子的产生，且具有浓度依赖性，其中包括内皮素-1 ( ET-1)，RANTES (调节活化正常T细胞表达和分泌) 、MCP-1 等。 Abbate M, Zoja C , Corna D et al1 In progressive nephropathies , over2load of tubular cells with filtered proteins translates glomerular permeabili2ty dysfunction into cellular signals of interstitial inflammation1 J Am SocNephrol ,1998 ,9 :1 213 　蛋白尿损害肾脏的机制 这些物质的释放导致单核/ 巨噬细胞和T 淋巴细胞迁移至肾间质，促进ECM的合成和间质纤维化。 研究蛋白尿患者肾活检资料发现，肾间质炎症细胞浸润数量与尿蛋白程度相关，而这些细胞在小管间质损伤中起着极其重要的作用。 Eddy A1 Role of cellular infiltrates in response to proteinuria1 AmJ Kid2ney Dis ,2001 ,37 (Suppl 2) :S25 　蛋白尿损害肾脏的机制 其中间质巨噬细胞是许多血管活性物质、促纤维生长因子和细胞因子的来源，成纤维细胞和肌纤维母细胞会产生细胞外基质蛋白，导致间质进行性纤维化。 此外，肾小管上皮细胞、肌纤维母细胞和巨噬细胞又是转化生长因子β(TGF-β) 的重要来源，而TGF-β是目前已知的最重要的致纤维化的细胞因子 　蛋白尿损害肾脏的机制 另外,肾组织对ECM的分解能力降低也导致肾间质纤维化,目前已知组织金属蛋白酶抑制物-1 (TIMP-1) 和纤维蛋白溶酶原活化抑制物-1 (PAI-1) 是两种主要的ECM降解抑制剂, 研究证实间质巨噬细胞也可产生TIMP-1 和P