有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择技术方案.ppt

黄仲义简历 1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。46年余从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究基地副主任。上海复旦大学药学院客座教授，上海药学会理事，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国药学会药物流行病学专业委员会委员，《中国药房》杂志副主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，中国药物应用与监测编委，中国新药与临床杂志副主编以及其它多家杂志编委。46余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文13篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家 有机硝酸酯类药物品种与给药方案比较与选择 黄 仲 义 内 容 概述 硝酸甘油 二硝酸异山梨酯/单硝酸异山梨酯 静脉硝酸酯的合理选择 口服硝酸酯的合理选择 NO 世界上最小分子量的药物 NO发展简史 1987年 Furchgott 等阐明硝酸酯药物的作用 机制，证明血管内皮释放EDTA是内源性硝 酸酯起作用物质 NO可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞 NO作为旁分泌激素，半衰期仅数秒 NO合成 在细胞内竟NO合成酶，由L-精氨酸氧化生成 O2 L-精氨酸———— L瓜氨酸 NADPH NADP NO合成酶 NO平衡 硝酸酯类药理作用机制 细胞效应 心血管效应 硝酸酯类细胞效应 硝酸酯与位于血管壁平滑肌细胞硝酸盐受体还原型巯基反应生成NO NO活化鸟苷环化酶，增加细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，以及由于增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性，且此在损伤血管内皮层更易发生 硝酸酯类心血管效应 由于周围动静脉和冠状动静脉扩张降低前后负荷，增加冠脉血流，增加心肌氧供，减少心肌氧耗 由于阻断血小板高活性，改善心衰时充血症状和改善心肌灌注梯度 增加血管横断面20%，使痉挛血管前后端可扩张30%和40% 常用的有机硝酸酯类 现临床应用有机硝酸酯类 硝酸甘油 硝酸异山梨醇酯 单硝异山梨醇酯 现临床对此三药物选择中问题 口服用药物选择 静脉用药物选择 不同品种制剂选择 口服品种与制剂选择原则 应有高生物利用度 低首过效应 制剂的稳定性与高质量 起效快 血药浓度经时变化应与心血管事件发生频度、时间相同步 口服品种与制剂选择原则 起效快 高度组织分布的选择性 制剂质量 渗透压 纯度 处方组成 低不良反应发生率 硝酸甘油 短效 血药浓度与效应相关性 药代个体差异大 制剂质量与制剂技术相关性大：普通（口服）制剂一般稳定性仅3个月 静脉给药对给药容器及输注用具要求高只能用玻璃制品或其它非吸附特殊材料 给药要求高，需严格控制滴速，且滴速又与吸附具有相关性 不良反应发生率高 需避光 硝酸甘油不良反应 正铁（高铁）血红蛋白血症 血小板减少症 心动过速 光敏性头痛 反流性食管炎 接触性皮炎 耐受性 硝酸甘油静脉应用注意点 静脉滴注最大浓度不得超过400μg/ml 必须使用玻璃盛器或非PVC容器，以及不得使用配有滤器静脉输注装置（PVC可吸附40-80%硝酸甘油）以防吸附 吸附与滴速具有相关性，故必需保证一定输注速率以减少吸附 硝酸甘油静脉应用注意点 如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以大剂量10-20μg/分增速 但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线值，或最大输注速率应40μg/分 硝酸甘油药效学--血药浓度与效应 由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大 平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔压无变化 平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化 但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值 由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯 ISDN与ISMN的结构 单硝异山梨醇酯代谢 硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯—剂量 硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯—动力学 硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯—动力学 硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯—心肌、隐静脉与血浆中分布比例 硝酸异山梨醇酯与单硝异山梨醇酯—治疗药物浓度 有文献报道ISDN治疗浓度为1ng/ml 5MN 心绞痛，100-500ng/ml 当500ng/ml，无进一步血动学效应 当