有机合成设计重点解读.doc

《有机合成设计》 课程论文 学 院： 化学工程学院 专业班级：应用化学10-x班 学 号： 2010302136 学生姓名： xxx 二O一三 年 六 月 二十一 日 抗抑郁药米氮平及其中间体的合成工艺研究 摘要 米氮平(Mirtazapine)是全球第一个去甲肾上腺素(NA)能和特异性五掘色胺(5-HT)能抗抑郁药(NaSSA)，它由荷兰欧加农(Orgaaon)公司研制并于1994年上市，1996年6月通过美国FDA认证，已在70多个国家l临床使用。具有与SSRI类药物不同的作用机制，其不良反应轻，起效快，是一种安全、有效的新型抗抑郁药。目前，国内报道米氮平的合成工艺主要以l-甲基-3-苯基哌嗪为原料经多步反应制得，该路线表现出许多不足。因此，如何简便合成米氮平具有重要的实际意义。 米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一，商品名为瑞美隆(Remeron)，是由荷兰欧加农(Organon)公司开发，并于1994年在荷兰首次上市的全球首个去甲肾上腺素能和特异性五—羟色胺能抑制剂(NaSSA)，1996年6月通过美国FDA认证，同年在美国、瑞典、希腊获准上市，2001年进入中国市场。“米氮平”是欧加农公司生产规模最大也是增长最快的产品，己在欧洲、美国、亚洲等70多个国家临床使用。2000年在世界主要市场米氮平销售额为3．822亿美元，2001年比上一年增长了47％，已达5．6l亿美元，由上一年的135位前移到108位，国外许多专家预言到2020年全球抗抑郁药市场将从目前的第4位跃居第2位。 本文主要讨论了米氮平及其中间体2-氨基-3-羟甲基吡啶，N-(2-氯乙基)-N-甲基-α氯-β-苯乙基胺的合成工艺。 一．米氮平的结构及名称 结构式： 米氮平属吡嗪-氮卓类化合物，结构中包括一个吡啶环，一个苯环和一个哌嗪环，它通过一个七元环连接起来，其中14b碳为手性碳原子，具有两个手性对映体。 化学名：1,2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2,3-c] [2]苯氮杂卓 分子式：C17H19N3，CA登录号：[61337-67-5]，分子量：265．36 二．米氮平合成路线的设计与选择 2．1米氮平结构合成分析 对米氮平(Mirtazapine)结构拆分，其合成分析见下图 米氮平(Mirtazapine)的化学结构中由一个亚甲基连接两个芳环，可经傅一克反应实现，所以先从亚甲基处分拆。1-(3-R吡啶-2一基)-2-苯基．4-甲基哌嗪中间体分拆主要有两种：通过缩合反应可以实现哌嗪环和吡啶环的连接，故可以从l处分拆为α，β取代的吡啶和取代哌嗪；伯胺的烷基化关环反应是制各哌嗪环的比较常用的方法，所以也可从Il处分拆为2-氨基取代吡啶和二卤代物。 2．2米氨平合成方法 根据文献报道，米氦平的合成大多都是先以不同的起始原料制得1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中间体，进而以浓硫酸催化环合得到。 从I处分拆通过缩合反应合成出抗抑郁药米氮x[Z(Mirtazapine)的合成路线主要如下： 2．2．1 以1一基哌嗪为起始原料制备中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基一4-甲基哌嗪 1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶缩合，再经水解、还原，再以浓硫酸催化环合得到米氮平H。所用的原料2-氯-3-氰基吡啶较易于合成，生产成本相对较低，但得到腈化物的收率较低，约40％。氰基水解需在大量强碱条件下反应24h，1mol腈化物约需25molKOH，产品后处理“三废”排放量大，且羧基还原需使用昂贵危险试剂LiAlH4，反应条件苛刻，生产成本高，不适于工业化生产。 1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-硝基吡啶缩合，经氢化、溴化及与二氧化碳作用，再经还原后，以浓硫酸催化环合得到米氮平。此路线步骤较多，其中缩合、加压催化氢化还原反应、重氮化等反应步骤，实验操作都比较繁琐，其中试剂叔丁基锂等还需要绝对无水条件。 2．2．2 以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料制备中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪 以2-氯-3-氰基吡啶和2-氨基乙酸乙酯为起始原料，经缩合、甲胺胺解、还原、脱卤缩合、加热环含、还原等7步反应得到1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-苯基-4-甲基哌嗪。此路线起始原料廉价可锝，但步骤较多，路线长，整体收率不高，多次用到还原剂如四氢铝锂、硼氢化钠等价格较昂贵的原料；且需要金属镍催化的高压加氢反应，设备的一次性投资大，操作较麻烦。 2．2．3 以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪为起始原料合成米氮平 1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3