二甲双胍治疗子宫内膜癌的研究进展技术分析.docVIP

二甲双胍治疗子宫内膜癌的研究进展 子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）已经成为世界女性第六大好发肿瘤[1]。在西方国家，EC是最常见的妇科恶性肿瘤，约占女性肿瘤的6%[2-3]子宫内膜癌患者中约80%诊断时处于Ⅰ期，通常这些病人也通过全子宫切除术治疗[4]。然而，由于肥胖、月经不规律、慢性无排卵以及多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome， PCOS）这些导致子宫内膜癌的因素在年轻女性中的多发，使得子宫内膜癌的发病年龄也逐年下降。Amant F等[5]的数据表明大约25%的EC患者为绝经前女性，并且有5%的患者发生于40岁之前。子宫切除对于年轻未生育的女性而言意味着完全丧失生育能力[6]，鉴于年轻女性的生育要求，对于年轻女性子宫内膜癌的治疗，妇产科医生面对一个两难的局面。保留生育功能的治疗对于这部分患者十分的重要。与此同时，随着EC患者的增多，治疗后出现肿瘤复发及远处转移（如盆腔外转移）的患者也逐年增多。再次手术治疗对于这部分患者并不适用，放化疗的有效性有限且预后较差[7]。这部分患者又该如何治疗？迫切地需要EC治疗的新方法来解决这些问题。 EC患者中有75%–85%为Ⅰ型子宫内膜样腺癌，其多与内膜长时间无孕激素拮抗的雌激素刺激有关[8]。孕激素治疗Ⅰ型EC得到了较广泛的应用，也有很多研究证实了孕激素治疗的有效性[9-10]。然而近年，孕激素治疗子宫内膜癌出现抵抗的现象多有报到且孕激素极少用于治疗非雌激素依赖的Ⅱ型EC。 Session等[11] 2003年报到了经孕激素治疗无效，孕激素抵抗患者，应用胰岛素增敏药物（二甲双胍）后，内膜病变逆转的个案。有研究推荐二甲双胍作为用于年轻有生育要求的内膜癌患者另一长期治疗的药物[12]。 胰岛素增敏剂（二甲双胍）用于EC的保守治疗得到关注，其在多囊卵巢综合症患者子宫内膜癌预防中的应用也有报道，但各研究报道的治疗有效性各异且二甲双胍治疗EC的治疗机制未明。二甲双胍对EC治疗的有效性需要进一步验证，其用于治疗及预防时所用的剂量需要进一步明确，且其治疗机制需要进一步研究，从而有利于二甲双胍在EC治疗中的进一步应用并有利于EC靶向治疗的新方法的开发。 一、二甲双胍治疗及预防子宫内膜癌的有效性 高胰岛素血症是子宫内膜癌的一个高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰岛素抵抗，为了抑制高血糖，过多的胰岛素被分泌入血。与此相对应的流行病学证据证明至少40%的EC缘于过度的肥胖[13]。胰岛素本身通过激活胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1 ，IGF-1）促进肿瘤细胞的生长[14]。双胍类药物改善胰岛素抵抗、降低血胰岛素浓度，因此它的预防和治疗肿瘤的作用引起了重视。 Emily等[15]对2005至2010年间用二甲双胍治疗的患有子宫内膜癌的糖尿病患者与未用二甲双胍治疗的患者开展了一个多中心队列研究，并对二甲双胍治疗的结局，包括：复发间隔（time to recurrence,TTR）、无复发生存期（recurrence free survival，RFS）、总生存期（overall survival，OS），进行了单因素及多因素模型分析。两组患者肿瘤的分期，分级以及辅助治疗的情况均相似。运用二甲双胍治疗的患者RFS及OS得到改善。在对年龄、肿瘤分期、分级、肿瘤组织学及辅助治疗情况进行调整后，Emily等得出以下结论：未用二甲双胍治疗的患者疾病进展及死亡的可能为用二甲双胍治疗者的1.8倍（95% CI: 1.1–2.9, p = 0.02）并且未用二甲双胍者由于各种原因死亡的总概率为用药者的2.3倍（95%CI: 1.3–4.2, p = 0.005）；二甲双胍的应用与TTR无关。此项研究表明二甲双胍作为EC治疗的辅助用药以改善患者预后，降低总死亡率。但Emily等的研究是针对糖尿病患者的研究，是否适用于非糖尿病的EC患者需要进一步研究。 Nicole等[16]对蒙蒂菲奥里医疗中心(MMC)/爱因斯坦医学院1999年1月至2009年12月之间的985名子宫内膜癌患者进行了单中心的回顾性队列研究。其中114（12%）名EC患者合并有糖尿病并用二甲双胍治疗，136（14%）名患者合并糖尿病但未用二甲双胍治疗，其余735（74%）名患者未被诊断为糖尿病。结果表明，患有糖尿病并用二甲双胍治疗的患者与其它两组患者比有较好的总生存期（overall survival，OS）。在多因素分析中，对年龄、临床分期、分级、放化疗、血脂水平进行调整后发现，二甲双胍的应用仍与较好的OS显著相关（HR=0.54，95% CI: 0.30–0.97, p＜0.04）。因此，进一步提示二甲双胍作为EC辅助治疗的可行性。 二甲双胍不仅能改善Ⅰ型