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Lynch综合征相关子宫内膜癌 2013-07-01 08:39 来源：中华病理学杂志 作者：庞 淑洁 等 字体大小： 子宫内膜癌中约5%为家族遗传性，其中多数与遗传性非息肉性结直肠癌综合征（Lynch综合征）相关，故称之为Lynch综合征相关子宫内膜癌。从发生学角度，这些肿瘤很难完全归入子宫内膜癌二元发生模式中的型（激素依赖性）或型（非激素依赖性）之中，往往被临床或病理医师忽视。正确认识该病并识别此类人群对降低患者及其家族的致癌风险具有重要意义。为此，我们对Lynch综合征相关子宫内膜癌的发生、临床病理特征以及检测手段进行综述，并讨论其早期筛查手段和临床意义。 一、发生与发病风险 Lynch综合征是一种由碱基错配修复（MMR）基因缺陷引起的常染色体显性遗传病，具有较高的癌症发生倾向。肿瘤的发生主要与4种MMR基因的胚系突变有关，包括MLHI、MSH2、MSH6及PM52。该病患者首先遗传了一个MMR突变基因，从而获得肿瘤易感性，随后另一等位基因后天获得性异常，则DNA复制错误无法恢复进而发生肿瘤。 患者可同时或异时发生多种肿瘤，子宫内膜和结肠是最常发生肿瘤的部位，约2.3%的子宫内膜癌及3%的结肠癌为Lynch综合征患者。其他相关恶性肿瘤还见于卵巢、胃、小肠、肝胆、胰腺、尿道、脑等部位。但这些肿瘤的发病率均远远低于结肠癌及子宫内膜癌，除卵巢癌的累积致癌风险可达24%外，其他部位的癌累积风险均不超过3%。 女性Lynch综合征患者明显不同于男性的特征在于其子宫内膜癌的发病风险接近甚至高于结肠癌，达40%-60%（结肠癌为43%-54%）。50%以上的女性患者首发恶性肿瘤为子宫内膜癌，甚至有报道可达68%。继首发癌之后，患者10年内发生第2种癌的风险为25%，15年内达到50%。相比之下，其他类型的遗传性子官内膜癌，如多发性错构瘤综合征（Cowden综合征）患者，发生子宫内膜癌的风险未超过10%，后者系PTEN肿瘤抑制基因突变导致。 在Lynch综合征相关子宫内膜癌中，4种MMR基因的突变率有所不同，约90%的Lynch综合征相关子宫内膜癌由MLH1及MSH2突变所致，突变率依次为MSH2 50%-66%、MLH1 24%～40%、MSH6 10%-13%，相比之下，结肠癌MSH2、MLH1与MSH6的突变率分别为51%、44%与5%。Lynch综合征相关子宫内膜癌MSH2及MSH6的突变比例高于结肠癌，尤其MSH6突变时更倾向发生子宫内膜癌。在4种MMR基因中，PMS2的突变率最低，相关研究较少，在结肠癌人群中发生率未超过4%，子宫内膜癌中未检索到大样本的相关报道。 二、临床特征 Lynch综合征相关子宫内膜癌患者年龄分布广（26-87岁），多数患者相对年轻，95%的患者＜65岁，60%的患者＜50岁，平均年龄46-49岁，较型和型子宫内膜癌分别年轻约6～10岁及15～20岁。Lu等报道小于50岁的Lynch综合征相关子宫内膜癌患者约占子宫内膜癌的9%，明显高于无选择性子官内膜癌中2.3%的比例。另有研究显示，Lynch综合征患者40岁前发生子宫内膜癌的风险仅为2%，提示其高峰年龄段是在40多岁接近50岁。 长期无拮抗的雌激素刺激与子宫内膜癌（尤其是型癌）的发生有密切关系，患者常不孕，合并多囊卵巢综合征、肥胖及糖尿病等内分泌异常。Lynch综合征相关子宫内膜癌尽管多数发生在育龄期和围绝经期，且往往为子宫内膜样癌，但其发生与上述雌激素刺激不存在依赖性关系。研究显示，Lynch综合征相关子官内膜癌患者多数并不肥胖，体质量指数平均29，低于散发性子宫内膜癌人群，也未见与不孕、月经异常、长期无排卵相关的报道，表明相当比例的此类患者与雌激素刺激因素无关。 患者的临床表现可能因其MMR基因突变位点的不同而有所差异，MSH6突变者发生子宫内膜癌的年龄较晚，平均53-55岁，与型癌类似。有研究显示其组织学类型主要为子宫内膜样癌，3/4为高分化子宫内膜样癌，全部为期。另有研究显示，78%为临床I期，其余为期及以上，这一比例与散发性内膜癌相近。其总体预后也与散发性内膜癌无明显差异，5年生存率达88%。但40岁以下及子宫体下段者倾向临床分期高、组织学高级别，常侵犯深肌层和脉管，预后差。 三、组织病理学特征 Lynch综合征相关子宫内膜癌的组织学改变具有多样化特征，肿瘤可为弥漫性或局灶发生，既可表现为低级别的子宫内膜样癌，又可表现为高级别的浆液性腺癌、透明细胞癌及其他高度恶性的肿瘤，并常见低级别与高级别内膜癌的混合形态，此点与型和型癌分别对应于低级别和高级别的癌有明显不同。文献中对111例Lynch综合征相关子宫内膜癌的统计资料结果显示，子宫内膜样癌与非子官内膜样癌的比例分别为78%与22%，后者全部为类似于型癌的组织类型，且发生率与散发性子宫内