01吴德沛急性移植物抗宿主病诊治进展.docVIP

急性移植物抗宿主病诊治进展 吴德沛 苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 随着非清髓性移植（NST）、供体淋巴细胞输注（DLI）等越来越多地被引入临床实践，人们逐渐认识到仅以发病时间为依据进行GVHD分类诊断是不科学的，结合GVHD的临床表现和病理特点进行判别更为重要。以往急慢性GVHD的鉴别主要基于免疫介导的器官损是发生在移植后100天还是100天后当移植后100天以内出现斑丘疹，红皮病样皮损，恶心呕吐，厌食，大量腹泻，肠梗阻或胆汁淤滞性肝炎时，临床诊断为aGVHD。NIH的专家共识建议：上述表现发生在100天之后也应“急性”GVHD。特别患者出现肝脏受累（，胆汁淤滞）或胃肠道受累（胃小肠或结肠功能障碍导致的恶心、呕吐、腹泻及体重减轻），但不伴发cGVHD诊断性或特征性表现时，被列入“持续，复发或迟发”aGVHD[1]。FHCRC的FlowersVanderbilt的Jagasia，进行医疗记录回顾，按照NIH新标准约40％患者被重新列入“持续，复发或迟发”aGVHD[2]。aGVHD的靶器官；肺同样表达大量的组织抗原，含有APC；特发性肺炎综合征（IPS）多数表现为间质性改变，临床上与GVHD有一定程度的相关性；在病理生理上免疫细胞、炎症因子发挥了重要作用，可将IPS视为一种免疫性肺损伤。但也有学者认为IPS对激素敏感性低，病理上多表现为肺泡出血、细支气管及间质性肺炎，缺乏“上皮细胞凋亡”的特征性改变，因此不支持前者观点[3]。此外，临床是否还存在某些“不典型”aGVHD表现，如发热（不明原因，无明确感染证据，抗感染治疗无效，对激素敏感），体重减轻，行为能力减退，造血功能不良等，目前还无一致的看法。 aGVHD的治疗指征通常定为Ⅱ度aGVHD，但这种评估需要全面考虑多种因素的影响，有学者建议皮肤受累面积达到50%，或肝脏、消化道表现持续48小时或24小时内迅速进展，应立即开始aGVHD治疗[4]。 目前针对aGVHD的治疗药物和方法，总体上主要着眼于异基因活化的供体T细胞或NK细胞，宿主APC，细胞因子或其受体，以及宿主的组织修复。较长的一段时期内，aGVHD的一线治疗还是以糖皮质激素为主，其诱导淋巴细胞溶解效应和抗炎活性有助于迅速控制aGVHD。藉此约25%～40%的患者可获得完全缓解，有40%～50%的Ⅱ～Ⅳ度aGVHD患者临床改善。但随着aGVHD严重程度的增加，激素的治疗反应率会相应降低。一线治疗时糖皮质激素推荐甲基强的松龙（MP），1～2mg/kg，应用7天或14天，如出现治疗反应逐渐减量。初始治疗时增加MP剂量并不能提高治疗反应率：Van Lint 等[5]比较了2mg/kg和10mg/kg两剂量组MP的疗效，未显示出高剂量组的优势。对于MP无治疗反应者，不主张增加剂量超过2mg/kg，而建议加用另一种药物（如ATG等）。此外出于对不良反应的考虑，许多aGVHD治疗方案也着意减低全身性应用激素的剂量，同时期望联合其它药物来获得更高的治疗反应率。对于肠道aGVHD患者，有试验显示：MP联合口服倍氯米松Vs单用MP，第10天的治疗反应率分别为71%、55%，30天时的持续反应率为71%、41%[6]。相似的，在肠道aGVHD改善后MP逐渐减量时，倍氯米松维持应用者的200天生存率也更高（92% Vs 76%）[7]。 评价MP一线治疗的治疗反应，EBMT手册建议MP治疗3天后aGVHD进展；7天后临床征象无改善；14天后仅见部分反应，均视为治疗失败（或激素无效）[8]。不同靶器官受累时其治疗反应时间差异较大，皮肤红斑疹可能在24小时内显著消退，但肝、肠道表现可能需要较长时间。一般认为治疗3天后GVHD表现恶化，或5天后皮损未改善，都预期不能获得MP治疗反应，应考虑开始二线治疗。但二线治疗并不意味着完全弃用激素，尤其对肠道aGVHD患者，口服倍氯米松或布地奈德都有较好的治疗价值。 二线治疗药物中应用最广泛的是多克隆或单克隆抗体。以ATG经验最多，除广谱的抗T淋巴细胞效应外，发现ATG还具有诱导调节性T细胞（Treg）效应，有助于建立免疫耐受。研究显示ATG可使20%到50%的难治型aGVHD患者获得改善，在皮肤型aGVHD中效果更好，治疗反应率达到60%～75%。早期应用ATG可能与aGVHD患者生存改善存在一定程度的相关。应用ATG时需要注意其不良反应，如低血压、血小板减少、过敏反应、移植后淋巴增殖性疾病及感染风险增加等。 针对泛-T细胞或T细胞亚群的小鼠或人源化单克隆抗体也可用于aGVHD二线治疗，如抗CD2、CD3、CD5单抗等，以CD3单抗（OKT3）较多用。此外，Deeg 等[9]经临床试验证实抗CD147单抗（ABX-CBL）可使近50%的激素无