生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展重点分析.docVIP

生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展 1生物催化的特点 生物催化是指利用酶或者生物有机体 （全细胞、 细胞器、组织等 ） 作为催化剂进行化学转化的过程，又被称为生物转化。生物催化反应具有高度的化学、 区域和立体选择性， 应用生物催化不对称合成技术生产手性药物可获得的产物光学活性纯度高， 产率高， 有些可达 100%[1] 。微生物是生物催化中常用的有机体催化剂，本质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机体化合物的生物转化，转化液经分离纯化可得所需产品的过程 [2] 。自然界中微生物种类繁多， 含酶丰富， 因此利用微生物可进行多种生物转化反应。微生物生物转化反应具有选择性高， 尤其是立体选择性高的特点， 可顺利地完成一般化学方法难以实现的反应； 反应条件温和， 尤其适用于不稳定化合物的制备。微生物生物转化既可以采用游离的细胞， 也可以使用固定化细胞作为催化剂进行转化。到目前为止， 微生物生物转化法已在一些有机酸、 抗生素、 维生素、 氨基酸、 核苷酸和甾体激素等方面实现了工业化生产 [3] 。生物催化技术能够大大地增加衍生物的多样性，能够有效地对复杂产物进行结构修饰和从简单的分子构建新的化合物库， 在此过程中， 往往能够发现新的生理活性物质。利用生物催化发现先导化合物的优越性在于：①可能进行反应的范围广； ②能够定向进行区域选择和立体选择； ③不需基团保护和脱保护， 一步实现所需的反应； ④在温和和均一的条件下可容易地实现自动化和一步反应的重现性；⑤温和的反应条件保证了复杂易变的分子结构的稳定性；⑥高的催化活性可以降低催化剂的用量；⑦酶的固定化可以使催化剂反复和循环使用； ⑧生物催化剂可在环境中完全被降解。生物催化过程一般无污染或污染较少、 能耗相对较低， 是一种环境友好的合成方法 [4] 。 2手性化合物的认识与发展 手性是自然界物质的基本属性， 构成生命有机体的分子都是不对称分子， 生命中普遍存在的糖为 D 型、 氨基酸为L 型、 DNA 的螺旋构象和蛋白质都是右旋， 并且生命体内许多内源性化合物， 包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。因此手性药物已成为国际新药研究与开发的新方向之一 [5] 。 2005 年世界手性药物的总销售额达到 1 720 亿美元，2010 年可望超过 2500 亿美元[6] 。这一发展趋势的内在动力来源于单一对映体手性药物巨大且仍在不断增长的市场需要。而生物催化手性化合物具有一般化学方法无可比拟的优点:反应条件温和、 产物比较单一、 具有很高的立体选择性、 区域选择性和化学选择性， 并且能完成一般化学方法难以完成的反应等， 这使得生物催化合成手性化合物的方法成为日益关注的热点 [7] 。 3手性药物的概念与药物作用的特性 手性药物是指分子结构中含有手性中心或者不对称中心的药物， 它包括单一立体异构体、 2 个或 2 个以上立体异构体的混合物。由于药物作用靶点(如受体、 酶或离子通道等)结构上的高度立体特异性， 手性药物的不同立体异构体与靶点的相互作用不同， 从而产生不同的药理学活性， 表现出立体选择性[8] 。手性药物又可以分为:(1)光学异构体， 光学异构又称旋光异构， 是立体异构的一种。从分子的对称性来看， 分子中不存在旋转- 反映轴。当分子中一个碳原子与 4 个不同的原子或原子团链接时， 就可能有 2 种光学异构体。使偏振光向左旋的称左旋体或 l- 体， 使偏振光向右旋的称右旋体或 d- 体。他们的空间结构像实物和镜像或者左手和右手的关系， 彼此互为对映体。如青霉素， 这种抗生素的成效取决于病菌细胞内的丙氨酸属于 D 型异构还是 L 型异构， 因为青霉素必须且只能模仿细菌壁上的 D 型丙氨酸链且通过这样与细菌中的转肽酶反应并抑制起作用 [9] ;(2)几何异构体， 因双键或者碳原子的单键不能自由旋转而引起的异　构体称为几何异构体， 又称顺反异构体。如二十世纪 50 年代中期 ， “反应停” (Thalidomide， 沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应， 但不久就发现服用此药的孕妇生出的婴儿出现畸形， 经研究发现具有镇静作用的是 R- 对映体， 而致畸作用的是由 S- 对映体引起的[10] 。　手性药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用， 手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征， 具有立体专一性。需要注意的是， 有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效和毒副作用 [11] 4.手性药物的合成 手性药物的生产分为化学法和生物学法。化学方法手性拆分难度大, 试剂昂贵,且造成资源浪费和环境污染, 不利于工业化生产;生物转化法较化学合成具有明显优势。生物转化实质是酶促反应, 酶促反应具有化学选