钟跃伟-毕业设计(学生提交)解说.docVIP

编号： 台州职业技术学院 课题名称： 吡罗昔康生产工艺和成本的对比研究 专 业： 生化制药技术 班 级： 制药1231 学生姓名： 钟跃伟 2009 /2010 学年度第一学期 吡罗昔康生产工艺和成本的对比研究 (生物与化学工程系，化学制药技术专业，钟跃伟) 摘要： 本文对合成方法进行了综合分析，确定了一条可行的路线， 关键词：非甾体抗炎药；吡罗昔康；工艺；物料衡算 1．综述 1.1 异名：炎痛喜康，吡啶苯噻酰胺，吡氧噻嗪，费啶，Piroxicam 1.2 化学名：4－羟基－2－甲基－N－2－吡啶基－2H－1，2－苯并噻嗪－3－甲酰胺－1，1－二氧化物；4－hydroxy－2－methyl－N－pyridinyl－2H－1,2－benzothiazine－3－carboxamide1,1－dioxide 1.3 分子式： 1.4 吡罗昔康简述: 吡罗昔康为非甾体类抗炎药，可通过抑制环氧合酶使组织局部前列腺素的合成减少，抑制白细胞的趋化性和溶酶体的释放而发挥作用。吡罗昔康的抗炎活性比萘普生强，与吲哚美辛相似，镇痛作用比布洛芬、萘普生强，与阿司匹林相似，低于吲哚美辛。适用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性兴奋椎炎、急性肌肉人骨骼损伤及急性痛风。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，有较明显的镇痛、抗炎和一定的消肿作用，其作用略强于吲哚美辛。1982年6月台糖辉瑞公司以Feldene商品名、富山化学工业以Baxo商品名获得批准上市。目前国内的生产厂家有：天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂，江苏济川制药有限公司，北京顺鑫祥云药业有限责任公司，开封制药（集团）有限公司，上海第六制药厂，浙江康乐药业有限公司，南通精华制药有限公司等。 1.5 课题任务： 本课题的主要任务就是通过查阅文献，比较分析找出一条较为合适的路线，并确定该工艺路线的工艺条件，在该工艺条件的基础上，通过对各投入物料的成本计算出生产1kg吡罗昔康所消耗的成本以及该药产生的经济效益。 2．工艺路线选择及工艺参数确定 2.1文献综述 合成路线一[1-5]: 通过糖精钠与氯乙酸乙酯缩合，在乙醇钠存在下进行Gabriel Colman重排，和2－位甲基化得到4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯-1，1－二氧化物中间体，再与2-氨基吡啶反应得到吡罗昔康。 合成路线二[5-9]: 以氯乙酸异丙酯和糖精钠为原料，经重排扩环,甲基化,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸异丙脂-1,1-二氧化物中间体,该中间体与2-氨基吡啶反应得到吡罗昔康。 合成路线三[5-9]: 氯乙酸异丙酯和2-氯乙酸-2-甲基乙酯为原料经反应3-氧代-2H-1，2苯并异噻唑啉-2-乙酯-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物为中间体与Na反应生产4-氧代-2-H-1,2苯并噻嗪-3-羧酸-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物，该中间物再与CH3I反应生成4-氧代-2-甲基-2-H-1,2苯并噻嗪-3-羧酸-2-甲氧基乙酯-1，1-二氧化物再处理可得到吡罗昔康。 2.2 生产工艺路线的选择： 工艺路线二利用氯乙酸异丙酯和糖精钠反应[6]，经重排,甲基化得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸异脂-1,1-二氧化物中间体, 对该工艺进行改进，并制得HPLC含量大于99.5%的中间体，后两步反应收率较氯乙酸乙酯法[1]有较大的提高。 利用4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸异脂-1,1-二氧化物中间体制得的吡罗昔康，四步总收率为51.9%，较乙酯法[1]路线收率（25%），有很大提高。 利用异丙酯法[6]制备吡罗昔康反应条件温和，原料易得，操作简便，合成中副反应少，收率和质量都较乙酯法有很大提高，适于工业化生产。 氯乙酸乙酯为剧毒品，有安全隐患，氯乙酸异丙酯代替氯乙酸乙酯提高了生产过程中和安全性。 异酯法与乙酯法相比，副反应少，原料消耗吨位少，既有节约资源、能耗之功，又有减少环保处理量之利，符合国家产业政策之要求。 通过以上几方面考虑，选工艺合成路线二，不但符合产业方向，同时满足安全、环保、经济的要求。 2.3 确定工艺条件（初步）： 2.3.1 3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸异丙酯1，1-二氧化物(A)的制备 200g(0.829mol)糖精钠，200mlDMF,加热至50℃,搅拌滴加117g(0.857mol)氯乙酸异丙酯，约30min滴完，升温至120℃反应3小时，有白色沉淀析出，冷却，倒入800ml水，析出白色晶体，冷却，