15细胞衰老与凋亡.pptVIP

Human embryo at day 4 morula containing 23 nuclei labelled with DAPI (blue), including seven TUNEL-labelled condensed nuclei (pink, arrow) that were excluded from development (Kate Hardy 1999). 第三节 细胞凋亡的分子机理 一、凋亡相关的基因和蛋白 与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基都参于对细胞凋亡的凋控。 研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc、p53、ATM等 。 1．Caspase家族 相当于线虫的ced-3，是引起凋亡的关键酶。特点： ①酶活性依赖于cys残基的亲核性； ②总是在asp之后切断底物，故名caspase（cysteine aspartate-specific protease）。 ③亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基，组成的异四聚体。 Caspase classification（Zimmermann 2001） Executioner or effector Autocatalytic initiator 2．Apaf-1 凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），线虫的同源物为ced-4。 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 Apaf-1与cyt c、ATP/dATP结合后，召集caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活caspase-3，启动caspase级联反应。 3. bcl-2基因家族 含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4）。分两类：抗凋亡基因，如：Bcl-2；促凋亡基因，如：Bax。 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导致cyt c释放，引起凋亡。 bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、也存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功能。 Bcl-2 gene family（Zimmermann 2001） 4. Fas fas又称作APO-1，属TNF受体家族。 1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。 fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。 Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合激活caspase。 5．P53 基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通过ATM激活p53，阻断细胞周期，并提高Fas的表达，诱导凋亡。 6．Myc 转录因子，生长因子存在，Bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之引起细胞凋亡。 7. ATM 是DNA损伤检验的重要蛋白激酶，能激活P53。 （二）Fas诱导的细胞凋亡 Fas与配体结合发生三聚化，通过胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白FADD的DD区结合。 FADD N端通过DED区（death effector domain）与Caspase-8前体结合，Caspase-8通过子剪接激活 。 Caspase-8引起caspase级联反应，激活Caspase-3、6、7。 Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 Caspase还可降解CAD（ caspase-activated Dnase ）的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核，在核小体连接部位降解DNA。 在一型细胞（type I），如胸腺细胞中，caspase-8有足够的活性引起细胞凋亡，高表达Bcl-2不能抑制Fas凋亡途径。 在二型细胞（type II），如肝细胞中， Caspase- 8活性不足，必须通过线粒体途径放大死亡信号。 Caspase引起线粒体PT孔打开，跨膜电位下降； Cyt c被释放到胞质中、激活Caspase-9，后者再激活Caspase-3，引起级联反应。 Mitochondria function during cell apoptosis R. Chris Bleackley and Jeffrey A. Heibein 2001 Next topic is tumor cell. * * * 诺 * 第十五章细胞衰老与凋亡 CELL SENESCENCE AND DEATH 第一节　细胞衰老 Aging ，Senescence，指细胞随着年龄增加，机能和结构退行性变化，趋向死亡的不可逆现象。 衰老是生命的普遍现象，发生在生态系统、群落、种群、个体、细胞以及分子等不同层次。 一、人体细胞的动态分类 更新组织：如上皮细胞、血细胞。构成更新组织的细胞可分为３类：① 干细胞、 ② 过渡细胞、 ③成熟细胞。 稳定组织：可补偿性增生