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第七章 化学毒物的生殖毒性 生殖毒理学历史 　　1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 　　1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 　　二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚 。 　　过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。 概述 生殖(reproduction) 是指从配子形成直到胎儿娩出的整个生理过程。　 　　　广义包括:两性生殖细胞或称配子的发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、 胚泡形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官形成、胎儿发育、分娩和哺乳、出生后发育直至性成熟。 　　生殖毒性：指外源化学毒物对雌、雄性生殖功能或能力以及后代产生的不良效应。 　　包括：①对亲代生育力与一般生殖行为；②对子代致畸；③对孕后期与哺乳期的不良效应。　　　 　　生殖毒性包括了对父母双方和对胚胎／胎儿、新生儿的损害。 我国活产婴儿1％～3％畸形； 我国每年增加近100万畸形儿； 约10％先天畸形的原因是母体胚胎接触化学毒物和药物引起。 第一节 雄性生殖毒性 外源化学毒物的雄性生殖毒性 有丝分裂（mitosis) 　　　体细胞分裂的过程，一个细胞由此生成两个子细胞，每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。 减数分裂(meiosis) 　　　生殖细胞通过两次分裂使染色体数目减少一半，变成单倍体，其意义在于维持生物染色体数目的恒定。 　　精子的生成依赖于丘脑下部－垂体－睾丸生殖轴的调节。 下丘脑分泌GnRH，经过垂体门脉到达腺垂体，促其分泌FSH和LH； FSH作用与睾丸曲精细管生殖上皮，促进精子生成； LH作用间质细胞，促进睾酮分泌，也促进精子生成。 　　外源化学物质作用于睾丸或性腺轴，均表现为生殖系统受损。 睾丸的主要功能：生成精子和分泌雄激素。 二、外源化学物的雄性生殖毒性 雄性生殖细胞的发生过程 （一）对睾丸生精细胞的影响 　　 　棉酚对睾丸功能的影响，最终表现为精子的减少和不育； 　　　CS2可引起睾丸的萎缩； 　　　重金属、农药均具不同程度的生殖毒性。 （二）对内分泌功能的影响 　　　睾丸功能受促性腺激素（FSH 、LH）调节，而后者又受促性腺释放激素（GnRH）调节； 　　重金属通过影响生殖轴，影响GnRH释放，使卵泡刺激素、黄体生成激素、睾酮含量下降． （三）对性功能和生殖功能的影响 二、雄性生殖毒性的检测方法（共八种） 睾丸组织中的细胞分类：生殖细胞、间质细胞、支持细胞。 支持细胞的作用：睾丸中唯一的非生殖细胞，为生精细胞提供能量。 生精细胞本身不能利用Ｇ，需要支持细胞糖酵解过程产生的乳酸和丙酮酸提供能量。 8.雄性生殖毒性病理学检查 ⑴ 大体检查 睾丸、附睾、前列腺及精囊的重量和形态； ⑵病理组织学检查。 第二节 雌性生殖毒性 一、雌性生殖细胞的发生过程 二、外源化学毒物的雌性生殖毒性 三、雌性生殖毒性的检测方法 一、动物致畸试验 　　试验原理：一般通过观察妊娠母体在胎儿器官形成期接触受试物后胚胎及胎儿的发育状况来评价某种外源化学物有无致畸作用。 （二）致畸试验设计方法： 1. 动物选择 遵循动物选择的一般原则； 妊娠期短而且一致； 产仔数多； 胎盘结构与人类接近； 自发畸形率低; 选用啮齿类和非啮齿类两种实验动物。 2. 动物交配处理 将雌雄动物同笼交配，然后将怀孕的母体按随机分配原则分组。 3. 剂量分组 4. 动物染毒 雌鼠妊娠的第7~15天染毒，常用灌胃方式。 5. 动物剖解 应在预期分娩前1~2天处死母鼠，暴露子宫和卵巢，进行胎仔检查。 6. 胎仔检查 外观畸形、内脏畸形、骨骼畸形。 7. 结果判定 试验目的 了解外源化合物对机体整个生殖子代是否产生毒性作用。通过对实验动物繁殖过程的观察，来评价外源性化学物质对动物性腺功能、交配、受精能力、分娩、授乳以及后代发育等繁殖功能有无损害作用。 一、生殖毒性的评价方案 试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 试验方案 : 三代两窝 两代一窝(和一代一窝)生殖试验 二、观察指标： 交配指数（％）：反映动物交配能力 受精指数（％）：反映动物交配能力