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第一个海洋生物抗生素—头孢菌素 摘要：头孢菌素类抗生素cephalosporins .分子中含有头孢烯的半合成抗生素。曾译先锋霉素。属于β－内酰胺类抗生素,是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。 关键字：头孢菌素 抗生素 杀菌 一、发现历程 头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来的，他发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。在之后他人的一系列研究后，对头孢菌素的核心7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）的旁链作出修改，得出一些非常有用的抗生素。头孢菌素为了第一个海洋生物抗生素，它的发现开创了开发海洋新抗生素的先河。 二、化学结构及其理化性质 头孢菌素类和青霉素类同属β-内酰胺抗生素，它们之间的区别在于头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。各种头孢菌素均为头孢烷酸的衍生物，其游离酸或取代酸都是有机酸，一般不溶于水，但其钾盐、钠盐则易溶于水。头孢烷酸含有不稳定的β-内酰胺环,在有水分子存在的条件下易被水解，碱、酸和温度升高均能促进水解。 三、作用机制 头孢菌素类抗生素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分-肽聚糖的合成发挥抗菌作用。头孢菌素类化学结构中β-内酰胺环的酰胺基与肽聚糖五肽相似，可与青霉素结合蛋白（PBP）共价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成。每种细菌含不同的PBP，各种PBP在维持细胞壁完整性中的作用亦不同。不同的头孢菌素品种与不同菌种的PBP结合使菌体形成丝状体、球状体，最终细菌破裂死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因而本类药物为繁殖期杀菌剂。细菌有细胞壁，而人和哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以头孢菌素类药物对人体细胞的毒性很低，有效浓度对人体几乎没影响，对胃酸及β-内酰胺酶稳定，过敏反应少。 四、研究进展 第一代产品 常用的有头孢氨苄、头孢唑啉和头孢拉定。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。 第二代产品 　常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些，对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。根据这些特点，二代头孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染情况。 第三代产品 常用的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌作用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。 第四代产品 　第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。目前尚未开始在国内应用，但估计很快就会应用于国内临床。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(cefpirome)及E1077等。 近几十年来，不断有人在研究四代后的头孢菌素，随着Tomasz、Chan、Roman、Ceflurenam、Gerd、Tomoyasu、Scott等人的不断研究及发表的报道来看，正在研发中的头孢菌素类抗生素的结构特征大都是在其头孢母核的7- 位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,3-位上引入含有氮原子或其他杂原子取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时，对多数耐药菌( MRSA、铜绿假单胞菌等) 有效。这是头孢菌素类抗生素的研究热点。另外，将头孢类化合物设计成前药，改善化合物的药动学，增加药物水溶性和固体稳定性,提高在体内的生物利用度，是目前头孢菌素研发的另一热点。设计合成广谱、高效、药代动力学合理的头孢菌素是今后头孢烯酸类化合物发展的重要方向。 小结：头孢菌素为第一个发现的海洋生物抗生素，在其投入应用至今，以表现出了其强大及不可或缺的医学效用，在临床应用上虽然偶有不良反应及过敏现象，但也在不断的发展中治疗了许许多多的疾病。头孢菌素作为抗生素的一种，也需要解决“耐药性”这一个难题，所以不仅仅需要不断的研究与开发，同时也该多将眼光投入到那个浩瀚的海洋，海洋中天然药物的研发也将成为现今的热点。期待许许多多的“第一个”海洋天然药