FDA检查员指导手册解说.doc

原料药生产检查（药品质量保证） 目 录 现场检查报告要求 ………………………………………………… 55 第I部分 背景 ………………………………………………………………… 56 第II部分 实施 ………………………………………………………………… 57 第III部分 检查 ………………………………………………………………… 58 第IV部分 分析 ………………………………………………………………… 63 第V部分 法规/行政策略 ……………………………………………………… 65 第VI部分 参考资料，附件和联系接触方式 ………………………………… 68 第VII部分 中心的职责 ………………………………………………………… 69 附件A ……………………………………………………………… 69 附件B ……………………………………………………………… 72 现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况 1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI 第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤” 方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：/cder/api.htm.。 第II部分实施 目的：该符合性程序的主要目的是为对国内和国外各类原料药生产企业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。 程序的管理指导： 该程序仅适用于用于制剂的原料药。原料的定义是任何用于制剂中的物质且当用于制剂生产，加工或包装时，它成为其中的一种有效成分。虽然，FDA一直用“bulk pharmaceutical chemicals”和“bulk drug substances”来描述这些原料，FDA现已意识到“active pharmaceutical ingredient”这个词汇在国际上得到认同。从这点上来看为了更清晰，FDA在本符合性程序中采用“active pharmaceutical ingredient”这个词。 国内所有药品生产设施的拥有者或经营者，包括APIs，无一例外的谁都要遵守联邦食品，药品和化妆品法案510(g)部分的管制，作为补充，或者按照21 CFR 207.10的要求进行注册并呈报所进行商业化销售的所有药品清单。对外国的药品生产商不要求进行注册，虽然也要求他们列出所进口的或向美国进口的药品的清单。在