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血管内皮炎症反应和脂质转运异常在动脉粥样硬化发病中的作用 朱 毅 北京大学医学部生理系 教育部分子心血管重点实验室 动脉粥样硬化是一种炎性反应性疾病 Caveolae 与 Caveolin-1 (Cav-1) Caveolae的功能 研究思路 实验研究基础－caveolae蛋白质组学 前期研究基础 LDL增加的张力纤维在内皮细胞中促进eNOS-Cav-1向caveolae转位 * * 立项领域：《非感染性炎症相关性疾病的发病机制》 Glass Witztum: Cell, 104:503-506, 2003 脂代谢紊乱 = AS早期改变 + + 炎性反应 内皮激活 LDL EC LDL激活内皮细胞的分子机制－Caveolae的作用 * Zhu et al: ATVB, 1998 Yuan et al: BBA, 2001 AP-1 c-Jun c-Jun AP-1 * Liao et al: Endothel, 1999 * 责任作者 * Zhu et al: Atheros, 1999 * Zhu et al: BBA, 1997 Lin, Zhu et al: Atheros, 1996 target genes (e.g. VCAM, ICAM) Monocyte Recruitment * Zhu et al: ATVB, 2000 * Zhu et al: BBA, 1999 MEK4 JNK MEKK MEK3 p38 ATF-2 c-Jun Raf-1 ERK1/2 MEK1/2 c-Fos * Zhu et al: ATVB, 2001 Ras Ras Caveolin-1 (-) Caveolae 50-100nm大小Ω形状的细胞表面小凹 富含胆固醇及各种磷脂 积极参与胆固醇的转运和信号传导 Cav-1 是其结构蛋白，又是胆固醇结合蛋白 血管内皮细胞富含caveolae结构和高表达Cav-1 Couet et al. Adv Drug Deliv Rev. 2001;49:223-35. Cohen et al. Physiol Rev. 2004;84:1341-79. Razani B, Lisanti MP. Exp Cell Res. 2001;271:36-44. eNOS功能与Caveolae－前期研究结果 LDL增加的张力纤维促进内皮细胞中eNOS和Cav-1向caveolae转位 * Zhu et al. Biochim Biophys Acta. 2003;1635:117-26. 内皮细胞中的Cav-1和caveolae结构具有促进动脉粥样硬化形成的作用 LDL RhoA Stress fiber formation RhoA ROCK-1 eNOS NO. arginine citrulline Caveolae eNOS Normal Endothelium Lumen Subendothelial space EC Cholesterol Accumulation CHL Cav-1? HDL ApoA-I P C C P LDL Dysfunctional Endothelium Disturbed flow CHL Cav-1? Cholesterol Accumulation HDL ApoA-I P C C P X LDL LDL oxLDL * Liao et al: ATVB, 22:127-132, 2002 * Zeng et al: J Biol Chem 279:48801-7, 2004 * Zhu et al: Cardiovasc Res, 68:425-432, 2005 (editorial 68:353-354) 内皮caveolae 和ABCA1在血管壁胆固醇转运中的作用 – 我们的科学假说 Caveolae与动脉粥样硬化 Frank at al：Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:98-105 Cav-1敲除减少动脉粥样硬化斑块形成 Millan at al：Nat Cell Biol. 2006;8:113-23 内皮细胞的张力纤维和caveolae促进ICAM-1 介导的淋巴细胞穿过内皮向内膜下迁移 炎症和高脂血症在引起内皮功能异常和动脉粥样硬化发病中具有交叉和协同作用，内皮细胞膜亚结构caveolae是二者共同作用的中心环节。 本项目的科学假说 炎症 高脂血症 内皮细胞膜caveolae 内皮细胞激活 内皮细胞脂质转运异常 白细胞黏附、迁移 内膜下脂质沉积 动脉粥样硬化发病 在炎症和高脂的刺激下，内皮细胞 caveolae对白细胞黏附、内膜下迁移和脂质