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第二章 药物设计的基本原理和方法 Basic Principles of Drug Design 药 物 靶 点 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。 药物设计方法 以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 药物设计的两个阶段（p16) 先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） ※先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合物的优化。 一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources) 1.植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。 青蒿素系列 2.微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1） 3.动物来源 九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。 4.海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。 三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover ) 1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔， 四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites ) 例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。 从代谢产物开发的新药: （1）非索那定 （2）诺阿司咪唑 （3）地氯雷他定 五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 又如： （1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，…… 六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates) 一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。 阿糖胞苷 →环胞苷(中间体) 安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。 四、通过计算机辅助药物筛选寻找（By Virtual Screening） 利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括： （1）类药筛选 类药五规则（Role of five， Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。 （2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性) （3）毒性筛选 （4）结构新颖性筛选 （5）与受体对接的研究 腺苷脱氨酶抑制剂的设计 四、生物电子等排置换 Me-too，me-better 五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环 相似性原理的应用，还可以根据先导物的结构复杂性和要达到的目的而变换。 结构复杂的先导物可设计剖裂物。 分子大小适中的化合物则可用同系物、插烯物、合环和开环等变换。 （一）剖裂物 先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。 镇痛药 （二）同系物 同系物是指分子之间的差异只是亚甲基数的