表观遗传学基础材料.ppt

乙酰化和去乙酰化 甲基化和去甲基化 组蛋白共价修饰与表达调控的关系 这些修饰反应会影响组蛋白与DNA 分子的相互作用，从而导致基因转录、DNA 修复与复制、染色体的重排生理过程发生改变。总体上，组蛋白乙酰化与转录激活相关联，而去乙酰化则与转录抑制有关。乙酰化作用可中和位于组蛋白尾部的赖氨酸残基电荷，减少组蛋白尾部与DNA 结合键的长度。这种现象表明核小体更加容易接近转录因子而发挥生物学作用。组蛋白的甲基化作用对转录过程起到积极地或消极地影响。伴随着DNA 的甲基化作用与组蛋白不同类型的修饰同时发生，染色质的修饰效果将会发生明显改变。这一领域是目前研究的热点。 组蛋白修饰检测方法 质谱分析方法：质谱分析方法可以很方便且准确地对染色质的修饰程度进行检测。但是，这些技术仅局限于实验室使用，而且对仪器设备的要求较高。 DNA 测序技术：为了阐述组蛋白修饰的真正生物学意义，DNA 序列的详细信息也是必需的。最佳的检测技术为染色质免疫沉淀反应（chromatin immunoprecipitation，ChIP）联合特异地与组蛋白修饰变化反应的抗体DNA 测序技术。 依然回到染色质的结构，核小体是染色质的基本结构单元核小体是由组蛋白和DNA组成。遗传物质在有限的空间中完成复制和转录, 并且在有限的体积中保证基因失活和活化状态的转变。 由于组蛋白与DNA的紧密结合为基因的表达设置了障碍,所以要使基因正常表达, 就要通过染色质去凝集、核小体变成疏松的开放式结构等方式, 使转录因子等调节因子更容易接近和结合核小体DNA。在基因表达的复制和重组过程中,对应基因尤其是基因调控区的染色质包装状态, 核小体和组蛋白以及对应的DNA分子会发生一系列的改变, 与基因表达调节所伴随的这类染色质结构和位置的改变的现象称为染色质重塑。 3.染色质重塑 (chromation remodeling) 染色质重塑发生的位置 染色质重塑的发生和组蛋白N端末尾的修饰密切相关, 尤其是组蛋白H3和H4的修饰直接影响核小体的结构, 并为其他蛋白质提供了与DNA结合的位点。 染色质重塑类型 依赖ATP的物理修饰:在ATP水解所释放的能量驱动下, 组蛋白和DNA的构象发生局部变化。 化学修饰：组蛋白含有乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰。 染色质重塑和其他调控的关系 染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA复制和修复的异常相关,这些异常可引起生长发育畸形,智力发育迟缓, 甚至导致癌症。 4. 基因组印记(genomic imprinting) 定义 是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了某种修饰，这种作用使其后代仅表达父源或母源等位基因的一种，这种现象被称作基因印记（gene imprinting）或基因组印记（genomiceimprintng） 基因组印记中来自父亲和母亲的印记基因在子代的表型是不同的。 根据孟德尔遗传定律，来自父母双亲的位于同源染色体上的等位基因应进行同等表达，而基因组印记现象显然不符合孟德尔式遗传。 基因组印记特点 基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的印记效应； 基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高于雌性印记基因； 印记基因组织特异性表达：例如小鼠中Ins1、Ins2是等位印记基因，在卵黄中Ins1单等位基因表达，在胰腺中Ins1、Ins2同时表达； 基因组印记在世代中可以逆转：个体产生配子时上代印记消除，打上自身印记。 基因组印记与基因表达调控的关系 基因组印记主要与DNA甲基化、染色质的结构变化、DNA复制时机的变化和非编码RNA的调节作用有关。 DNA甲基化包括印记基因甲基化失活，等位基因低甲基化表达。 染色质的结构变化包括染色质包装时的因素决定基因是否转录。 印记基因在发育过程中扮演着重要角色, 研究发现, 许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育具有重要的调节作用, 对人的行为和大脑功能也具有重要影响, 印记丢失不仅影响胚胎发育且可诱发胎儿出生后发育异常,从而导致癌症发生。 5.非编码RNA(Non coding RNA) 非编码RNA定义 非编码RNA 指不能翻译为蛋白质的功能性RNA 分子， 具有调控作用的非编码RNA， 按照它们的大小可分为长链和短链非编码RNA， 前者在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用， 短链RNA在基因组水平调控基因表达并介导mRNA 的降解， 诱导染色质结构改变， 决定细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。 非编