第四章 计算机辅助药物设计.pptVIP

第四章计算机模拟与药物研发 CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机制来进行设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。在加快新药研制的速度上，大大提高了药物设计的成功率，随机筛选的命中率仅为0.01%-0.1%，而CADD的命中率则达到了5%-20%。  间接分子设计 基于配体的药物分子设计 (化合物结构与活性关系研究) QSAR 的工作原理 建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系 以数值的方式描述活性 以数值的方式来描述分子的性质 合理的统计方法使活性与描述符相关 pA= K + [CoMFA Field term] CoMFA - Interpretation 与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。 双环硫化磷酸酯(GABA 受体拮抗剂)的合成及构效关系研究 GABA(g-aminobutyric acid)   [3H]EBOB 嘧啶类化合物的结构与抗HIV活性关系研究 直接分子设计 基于受体的药物分子设计 (分子对接研究) 计算机模拟在药物研发领域的作用将愈来愈重要! 药效团模型 药效团——泛指在生物活性分子（一般指药物小分子）中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式。 药效团模型可以通过构象搜索和分子叠合来模拟配体分子的活性构象，可以据此来推断和解释受体与配体分子之间可能的作用模式。 SIZE HITS SCORE TOLERANCE DMEAN SAMPLS MODEL_006 6 27 3.1772 0.2500 5.0056 0.431 MODEL_009 6 27 3.1770 0.2500 5.0040 0.445 MODEL_011 6 27 3.1769 0.2500 5.0037 0.331 MODEL_003 6 27 3.1759 0.2500 4.9967 0.392 MODEL_010 6 27 3.0978 0.2500 4.5033 0.362 MODEL_005 6 27 3.0972 0.2500 4.4999 0.291 MODEL_002 6 27 3.0937 0.2500 4.4794 0.304 MODEL_008 6 27 3.0914 0.2500 4.4667 0.378 MODEL_007 6 27 3.0434 0.2500 4.2082 0.396 MODEL_004 6 27 3.0398 0.2500 4.1897 0.404 MODEL_001 6 27 3.0384 0.2500 4.1828 0.421 DISCOtech药效团模型及其统计学参数 SIZE---模型中活性位点数目；HITS---符合模型的分子数目；SCORE---模型得分；TOLERANCE---容限；DMEAN---活性位点之间的平均距离；SAMPLS---基于药效团叠合的简易偏最小二乘分析 药效团模型MODEL_009 分子对接 应用领域广泛 医药领域；中药领域；农药领域； 食品领域；环境领域；毒理领域； 分子对接的基本流程图 化合物与HIV-1 RT (2ZD1)对接模式图 2ZD1是于2007年通过X-射线方法解析出来的TMC278与野生型HIV-1RT复合物的晶体结构，其分辨率为1.8? 对接打分与生物活性之间的相关性 为什么杀虫剂可以杀死害虫？ 为什么一般的杀虫剂可以杀死害虫但是对于哺乳动物毒性却很安全？ 机理解释 机理解释 GABA GABA 安静/睡眠 氟虫腈 氟虫腈 抽搐死亡 nAChR作为模板 人α1β2γ2跨膜区模型搭建 家蝇跨膜区β3模型搭建 机理解释-生物选择性 Surflex-dock精确对接 解释作用机理 MM/MD模型优化 对接活性不好 无毒性 对接活性好 毒性大 (J. M. M., 2009, 15,1145-1153 ) Human House fly (J. M. M., 2009, 15,1145-1153 ) 机理解释-生物选择性 TM2/Thr6 * * 行业现状 现在，对化学家来说，计算机是同试管一样重要的工具，计算机对真实生命的模拟已为化学领域大部分研究成果的取得立下了“汗马功劳”。通过模拟，化学家能更快获得比传统实验更精准的预测结果。 ——诺贝尔化学奖评选委员会 CADD（Computer Aided Drug Design）计算机辅助药物