第十三章 微生物与现代生物制药工业.ppt

第十三章 微生物与现代生物制药工业 前言 第一节 微生物来源抗生素的研究与生产 第二节 应用微生物生产各类生物药物 第三节 新微生物药物的研究开发 第四节 以微生物为表达系统的基因工程药物 微生物制药 定义：又称发酵工程制药，是通过大规模微生物培养和代谢控制技术及与化学工程技术结合进行药物生产。 地位：微生物制药开生物工程制药的先河，为各种生物工程制药打下了技术基础。 现状：临床应用的微生物工程药物约60余种，加上半合成产品有200余种，产值约占医药工业总产值的15%。 微生物制药的发展简史 微生物之间的拮抗现象 青霉素的发现——弗莱明的贡献 青霉素的二次发现——弗洛里和钱恩的贡献 抗生素开发的全盛期——瓦克斯曼的贡献 半合成抗生素的发展——始于半合成青霉素 微生物药物应用范围的扩大——抗菌、抗癌、抗病毒、杀虫、其他药理活性 现代生物技术在微生物工程制药中的应用 污染的霉菌菌落对金黄色葡萄球菌的拮抗作用——拮抗现象导致青霉素的发现 青霉素的发现者及1945年诺贝尔生理学医学奖获得者 Alexander Fleming (1881-1955) Howard W. Florey (1898-1968) Ernst B. Chain (1906-1979) Selman A. Waksman(1888-1973)—— 放线菌及链霉素的发现者，获得1952年诺贝尔医学和生理学奖 瓦克斯曼和弗莱明在一起 微生物制药的范畴 抗生素：青霉素，头孢菌素，链霉素，红霉素，四环素，林肯霉素，柔红霉素，阿维菌素等等。 维生素：维生素B2, 维生素B12, 维生素C, ?-胡萝卜素(前维生素A), 麦角固醇(前维生素D2), 甲基萘醌(维生素K2), 泛醌(辅酶Q10), 泛酸等。 氨基酸：Arg，Ctr(瓜氨酸)，Glu，Gln，His，Ile，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Thr，Try，Val等。 核苷或核苷酸：肌苷, 鸟苷, 一磷酸肌苷(IMP), 一磷酸黄苷(XMP), 一磷酸鸟苷(GMP), 三磷酸腺苷(ATP), 胞二磷胆碱(CDP-choline)。 药用酶和辅酶：消化酶(?-淀粉酶、蛋白酶、脂酶)，溶菌酶，链激酶，纳豆激酶，沙雷氏菌肽酶，L-天冬酰胺酶，透明质酸酶，神经氨酸苷酶，辅酶A，黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，辅酶Ⅰ)。 其它药理活性物质：蛋白酶抑制剂，糖苷酶抑制剂，脂肪酸合成酶抑制剂，脂酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，腺苷脱氨酶抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，免疫修饰剂，受体激活剂与受体拮抗剂。 微生物制药的工艺特点与要求 微生物工程药物研究开发的一般程序（一） 微生物工程药物研究开发的一般程序（二） 1. 抗生素的定义 瓦克斯曼的定义：抗生素（antibiotic）是微生物细胞产生的能以低浓度抑制其他微生物细胞生长的化学物质 现代定义：抗生素是生物细胞产生的能以低浓度抑制其他生物细胞生长或功能的化学物质 抗生素与药理活性物质的区别： 小统计 据世界卫生组织(WHO)1999年统计，全世界每年有1400万人死于感染病，占死亡人数的第一位，其次是心脏病、癌症和脑疾病，分别为750万人、700万人和550万人。 而在欧美各国、日本等发达国家中，死亡率占前三位的分别是癌症、心脏病和脑疾病。 2. 抗生素的分类 抗生素的分类(续) 抗生素的分类(续) 3.抗生素的命名 4.作用机制 作用机制(续) 作用机制(续) 作用机制(续) 作用机制——抑菌与杀菌 抑菌作用抗生素：包括四环素类，大环内酯类，林肯霉素类，磺胺类，氯霉素类等，它们只抑制具有生长活性的病原菌繁殖，而对静止细胞不起作用，故须与体内免疫系统协同作用。 杀菌作用抗生素：包括氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素，可直接杀死病原菌细胞，一般在作用浓度下能在4-8小时内杀死99%以上的病原菌，用于免疫功能下降的病人。 β-内酰胺类抗生素在低浓度下为抑菌作用，在高浓度下是杀菌作用。 5. 抗生素与其他药物的相互作用（一） 抗生素与其他药物的相互作用（二） 抗生素与其他药物的相互作用（三） 抗生素与其他药物的相互作用（四） 抗生素与其他药物的相互作用（五） 抗生素与其他药物的相互作用（六） 抗生素的的抗菌活性—后抗菌效应 7. 抗生素的副作用（一） 抗生素的副作用（二）——氨基糖苷类抗生素的肾毒性排序 8. 病原菌对抗生素产生的抗药性（一） 名词解释 MRSA——methicillin-resistant Staphylococcus aureus——抗甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE——vancomycin-resistant enterococci——抗万古霉素肠球菌 MDR——multidrug resist