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慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法 慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物治疗是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。本文主要讲述常用的标准治疗（如，硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、新兴的抗心绞痛治疗（并非在世界各地可用）和试验性治疗。尽管有许多新兴的治疗方法，但缺乏证据证明它们改善心绞痛和心肌缺血的能力。 一、概 述 在本文中，我们讨论了可用药物的药理学性质，通过改善稳定性冠心病患者运动耐量来降低心绞痛和心肌缺血的症状。 抗心肌缺血治疗应安全地缓解稳定性冠心病患者的症状，延长运动时间。硝酸酯类药物、β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂的标准疗法不会改变疾病进展风险、心肌梗死、心源性猝死和全因死亡率。抗心肌缺血药物可能会影响患者的心率和心脏前、后负荷，或者通过直接作用于细胞或分子影响心肌代谢，从而起到降低心肌耗氧量的作用。通过这些影响和直接作用，心脏作功、心肌收缩、左心室壁张力、侧支血流、心内膜与心外膜之间的血流和心率均受到影响。抗心肌缺血药物的不同机制使得治疗可根据合并症和心脏功能个性化实施。抗心肌缺血药物的不同组合可因累加效应，甚至产生协同效应，发挥更好的治疗效果。通常，女性和男性的慢性心绞痛治疗策略是相似的，有效性和安全性的差异也未有报道。 二、抗心绞痛的规范治疗 1、硝酸酯类药物 硝酸酯类药物均为有机前体药物，可在血管壁因酶促脱硝基作用（线粒体醛脱氢酶）产生具血管活性的一氧化氮（NO）。NO抑制钙进入平滑肌细胞，通过激活鸟苷酸环化酶增加环磷酸鸟苷。NO也可通过抑制钾通道和细胞膜超极化，从而松弛平滑肌细胞。硝酸酯类药物的起效和持续时间见表1。 表1 冠脉疾病患者应用短效和长效硝酸酯类药物的起效时间和持续时间 硝酸酯类药物通过扩张静脉降低心脏前负荷；较大剂量可扩张冠状动脉和小动脉，进一步增加剂量可扩张外周动脉、降低血压，降低心脏后负荷。这类药物扩张冠脉不需依赖完整的血管内皮，可以降低冠脉阻塞病变部位的血管阻力。由于侧支血管血流增加和心室舒张压降低，使冠状动脉血流量从正常灌注区域向缺血区域重新分布。心脏前负荷降低使心肌壁张力下降，心肌耗氧量降低，部分抵消了因反射性交感神经活性增强而导致的心率增快和心肌收缩力增强。联合应用硝酸酯类药物和β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓可有效地阻止反射性心动过速的影响，并可能产生抗心肌缺血的协同作用。一项随机对照试验（RCT）的荟萃分析比较了长效硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的抗心肌缺血作用，结果显示，舌下含服硝酸甘油不能显著改善每周心绞痛发作、ST段压低时间和患者的总运动时间。 硝酸酯类药物剂量应该为可控制心绞痛的最小剂量，以降低其副作用的风险（表1）。 硝酸酯类药物最主要的副作用是头痛、潮红、低血压和晕厥。这类药物禁用于肥厚性梗阻型心肌病、主动脉瓣严重狭窄、二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎和闭角型青光眼患者。硝酸酯类药物的扩血管作用可因与治疗勃起功能障碍或肺动脉高压的磷酸二酯酶抑制剂联合应用而大大增强。患者不能在同一24小时内应用磷酸二酯酶抑制剂和硝酸酯类药物。 2、β受体阻滞剂 β受体阻滞剂竞争结合β肾上腺素能受体G蛋白耦联型，阻断肾上腺素和去甲肾上腺素与这些受体的结合和效应的发挥。特异性作用于β1肾上腺素能受体的药物（表2）是稳定性冠脉疾病患者的首选，因为此类药物具有降低心率、心肌收缩力、房室传导、异位活性和近肾小球细胞释放肾素的作用。心率减慢可视为冠脉舒张时间增加，改善冠状动脉灌注，从而提高心肌供氧，降低心绞痛发生的可能性。 表2 心绞痛患者口服β受体阻滞剂的药理学特征 部分β受体阻滞剂，如吲哚洛尔，是具有拟交感活性的部分受体激动剂，因而制约了其在稳定性冠脉疾病患者中的应用。部分药物，如卡维地洛和拉贝洛尔，除了具有β受体阻滞剂活性，还具有阻断α肾上腺素受体活性的特征，可引起血管扩张和血压降低。卡维地洛、美托洛尔和普萘洛尔具有第一类抗心律失常作用（阻断钠通道），而索他洛尔具有第三类抗心律失常作用（阻断钾通道）。奈必洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂和β3受体激动剂，因此也属于NO介导的血管扩张药。各种β受体阻滞剂的生物利用度和消除半衰期不同（表1），这些差异使高脂溶性药物具有肝脏代谢的特征，半衰期短。相反，亲水性β受体阻滞剂是通过肾脏排泄，半衰期较长。 β受体阻滞剂可减少缺血性负担，有助于改善心绞痛。静息心率降低和运动时心率增加可以降低心肌需氧量。β受体阻滞剂通过提高运动耐量和减轻症状性和无症状性缺血性发作，可预防运动诱发的心绞痛。β受体阻滞剂的剂量应使患者的静息心率下降到可接受程度，在运动时，心率低于诱发心绞痛的阈值或不会导致有害的副作用。左心功能不全或心肌梗死的患者，β受体阻滞剂可改善生存率。β受体阻滞剂可能对于未发生过心肌梗死和左心功能障碍的稳定性冠脉疾病患者具有保护作用，