G蛋白偶联信号通路说课.ppt

G蛋白偶联信号通路 cAMP激活蛋白激酶A 处于信息传递链中段的蛋白质磷酸化，除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外，还往往通过使转录因子磷酸化调节核内的基因表达，由基因表达产物间接产生的影响更深刻，更具有主要的影响。 cAMP-PKA通路调节基因转录 cAMP信号的终止：cAMP磷酸二酯酶(PDE) cAMP信号传递模型 cGMP—蛋白激酶途径 对代谢的调节作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸和（或）苏氨酸残基发生磷酸化反应。 靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶。 PKC能催化质膜的 Ca 2+通道磷酸化，促进 Ca 2+流入胞内，提高胞浆Ca 2+浓度； PKC也能催化肌浆网的Ca 2+—ATP酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的Ca 2+浓度。 由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。 PKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表达。早期基因多数为细胞原癌基因（如 c-fos、、AP1、c-jun蛋白 ），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。 第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。 膜受体与信号分子结合后，激活膜上的Gq蛋白(一种G蛋白) Gq蛋白→激活磷酸酯酶Cβ (phospholipase Cβ， PLC) → PLC将膜上的脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate， PIP2)分解为两个细胞内的第二信使： DAG和IP3， IP3动员细胞内源钙→使胞内Ca2+浓度升高； DG激活→蛋白激酶C(PKC)，PKC进一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交换引起细胞内pH升高。 该通路也称IP3、DAG、Ca2+信号通路 §7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路 ——磷脂酰肌醇通路 §7.3.4 G蛋白介导的信号传导通路 ——磷脂酰肌醇通路 （PIP2） DG + IP3 磷脂酶在细胞内信使DG、 IP3和Ca2+的形成中起着关键作用。 内质网 钙信号系统 磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个信号传递途径即IP3—Ca 2 +和DG—PKC途径，实现细胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”。 磷脂酶C ● 磷脂酶C-β相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。 ●当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。通过扩散与磷脂酶C-β接触，并将磷脂酶C-β激活。 ● 被激活的磷脂酶C-β水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 产生第二信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油( DAG) 磷脂酰肌醇信号激活 DAG，IP3的 功 能 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放 IP3是一种水溶性分子，其主要作用是将储存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。 二酰基甘油(DG)作为第二信使可活化与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)。 PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。 DG可被DG激酶磷酸化为磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油两种途径而终止其信使作用。 静息状态时，G蛋白的α亚基上结合的是GDP，没有活性，磷脂酶C也是处于非活性状态。 第二信使IP3/DAG以前体PIP2存在。内质网上的Ca2+离子配体闸门通道是关闭的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性状态存在于细胞质中。 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。 DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3 ，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DG活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。 IP3和DG的作用 * PKC的生理功能 ② 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。 * 第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系