发育及环境应答的基因表达调控讲述.pptVIP

占先模型（pre-emptive model）:认为基因能否转录取决于特定位置上组蛋白和转录因子之间的不可逆竞争性结合。转录因子先结合在DNA的特定位点上，基因正常转录；反之，组蛋白先与DNA的特定位点结合，则形成核小体，转录停止。 动态模型（dynamic model）：认为转录因子与组蛋白处于动态竞争之中，基因转录前染色质必须经历结构上的改变，即染色质重塑。在染色质重塑过程中，某些转录因子可以在结合DNA的同时使核小体解体。 组蛋白通过乙酰化或去乙酰化，改变了染色质结构或是转录因子的活性，可以调节基因转录的活性。组蛋白乙酰化导致组蛋白表面正电荷减少，组蛋白与DNA结合能力下降，引起核小体解聚并阻止核小体装配，使得染色体处于松弛状态，从而使转录因子和RNA聚合酶顺利结合在基因的DNA上，促进基因转录； 组蛋白的乙酰化过程由组蛋白乙酰转移酶催化完成。组蛋白去乙酰化引起或维持基因沉默。 基因组印记：哺乳动物的某些等位基因性状的表达由于基因的来源不同而呈现出差异，甚至只表达单一亲系来源（父源或母源）的基因版本。如人类的亨延顿氏舞蹈病，其基因突变是来自父源或母源基因的甲基化。 活性基因的CpG岛处于去甲基化状态，非活性基因的CpG岛处于甲基化状态。管家基因的CpG岛在所有的细胞都呈去甲基化状态，而组织特异性基因的CpG岛只是在表达它的细胞才处于去甲基化状态。 3.雌性胎生哺乳动物细胞中两条X染色体之一在发育早期随机失活（异染色质化）；异染色质中的CpG被高度甲基化，基因不转录 顺式作用元件是指具有调节功能的特定DNA序列或影响自身基因表达活性的DNA序列，在基因的同一条DNA分子上。主要顺式作用元件有：增强子、沉默子、绝缘子和各种反应元件； 反式作用因子参与基因表达调控的反式作用因子也称为转录因子，它们包括激活蛋白、辅激活蛋白、阻遏蛋白和辅阻遏蛋白。 * 多层次调控 * 染色体水平的调控 一个基因在表达前后，其所在位置的染色质结构会发生重塑或重建。 组蛋白调控 非组蛋白调控 基因缺失 基因扩增 基因重排 * 组蛋白对基因活性的影响机制 占先模型（pre-emptive model） 动态模型（dynamic model） * * 组蛋白的修饰与染色质构象变化的关系 * 组蛋白的乙酰化-去乙酰化的生物功能： 组蛋白乙酰化是许多转录调控蛋白相互作用的一种“识别信号”，如H4组蛋白的乙酰化作用参与了指示和吸引TFIID到相应的启动子上，促进转录前起始复合物的装配； * 非组蛋白（NHP) 非组蛋白大多数是磷蛋白，以磷酸化/去磷酸化修饰的方式调节细胞的代谢、生长、增殖和变异等，并能在核内接受外来信号，构成核内信息转导系统，形成一条调节基因表达的重要途径。 * 基因的丢失：不可逆 某些真核生物随细胞的分化丢失了染色体上的某些DNA片段的现象称为基因丢失， 基因扩增：增加基因的拷贝数 非洲爪蟾卵母细胞rRNA基因卵裂时，扩增2000倍，达1012个核糖体。 药物：诱导抗药性基因的扩增；肿瘤细胞：原癌基因拷贝数异常增加。 基因重排(gene rearrangement)： 如免疫球蛋白基因重排，多样性。 * DNA水平上的调控 DNA甲基化（DNA Methylation) 启动子的选择使用 DNA印记 * DNA甲基化与转录抑制 甲基化(methylated)程度高，对基因转录抑制的调控能力越强。 去甲基化(undermethylated)：基因转录激活 * 甲基化以两种方式调控基因的表达 （1）甲基化增强或减弱DNA与调节蛋白质之间 的相互作用； 例如活性基因和管家基因CpG岛的区别 （2）甲基化改变DNA的正常构型。 例如DNA甲基化与X染色体失活 * * 启动子的选择使用 某些真核生物的基因不止一个启动子，例如，抗肌营养不良蛋白有8个启动子，通过使用不同的启动子可转录出不同长度的mRNA，它们经过翻译可产生不同性质或功能的蛋白质产物。 * DNA印记 基因组印记：哺乳动物的某些等位基因性状的表达由于基因的来源不同而呈现出差异，甚至只表达单一亲系来源（父源或母源）的基因版本。如人类的亨延顿氏舞蹈病，其基因突变是来自父源或母源基因的甲基化。 * 真核基因转录水平的调控 顺式作用元件( cis-acting element） 反式作用因子 (trans-acting Factor) * * 真核生物在转录水平进行基因表达调控的主要方式 * 反式作用因子的结构与功能 （1）通用或基本转录因子—RNA聚合酶结合启动子