ACEI治疗慢性心衰摘要.ppt

血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭 证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准 试验众多，结果一致，国内国外都有资料 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标 显著降低死亡率 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者 短期奏效，长期有效，独立起效 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率 预防效益覆盖一级预防、二级预防 预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程 显优势横向比较，遇挑战成功守擂 ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活：保护循环完整 组织损伤时适应/ 修复反应： AⅡ组织分子信号通道 AⅡ和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价： 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低 RAAS的组织活性（旁分泌和自分泌功能） 血管紧张素转换酶的作用 二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽 使Ang I 降解为有活性的Ang Ⅱ * 降解缓激肽（又称激肽酶Ⅱ） 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素 * Ang Ⅱ也可经非ACE调节途径而形成 ACE 调节AngⅡ与缓激肽作用的平衡 ACE催化AngⅡ形成的后果 直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂 刺激去甲肾上腺素释放 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用→心肌功能异常 心肌功能异常?RAA系统/交感神经系统 ACE催化缓激肽降解的意义 特定组织或器官中，引起平滑肌收缩（如尿道和回肠）、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡 ACE抑制剂的作用机制(1) 减少AngⅡ形成→减轻血管收缩和钠水潴留 抑制缓激肽的降解→增高血循环中缓激肽水平、增强其作用（血管扩张和尿钠排泄） AngⅠ水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ⅱ Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解 ACE抑制剂的作用机制(2) 除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学： 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力 增加心排血量；心率无反射性增加 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常 ACE抑制剂的临床应用 广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者： 改善症状、改善生活质量、改善预后 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失 ACE抑制剂的研制历史 1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质“缓激肽增强因子” 稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化AⅠ为AⅡ 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽（teprotide），该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年：卡托普利口服制剂用于临床 ACEI分类：根据活性部分化学结构 巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利 ACEI分类：根据药代动力学特点 卡托普利类： 本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物 前体药物： 本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如依那普利→依那普利拉） 水溶性、不经历代谢的化合物： 不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利） ACE抑制剂临床适应证( FDA批准) ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用 利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang Ⅱ的生成，ACEI 减少Ang Ⅱ形成 ACEI 有引起高钾血症危险，利尿