第26章抗动脉粥样硬化药.pptVIP

第26章 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis AS） 药物发展史 血脂代谢： 血脂：血浆中所含脂类的总称，包括 游离胆固醇（free cholesterol FC） 胆固醇脂（ cholesterolester CE） 甘油三脂（triglyceride TG） 磷脂 （phospholipid PL） 以上物质与载脂蛋白（apoprotein apo）结合 ——血浆脂蛋白 分为：乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白（a） [Lp（a）] 血脂代谢 内源性：肝脏分泌VLDL——IDL——LDL 外源性：食物中的胆固醇+甘油三脂——CM 病理： LDL——Ox-LDL，LDL沉积于动脉内膜下——粥样硬化斑块 HDL——将胆固醇从肝外运至肝脏，形成胆汁酸排出体外，抗AS 血浆脂蛋白水平与AS形成 血浆总胆固醇（TC） 低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C） 升高 极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C） Ox-LDL形成 LDL受体 甘油三脂升高 血浆HDL和HDL-C的降低 TC、TG水平升高——高脂血症（hyperlipidemia） 高脂血症分类 原发性（遗传性脂代谢紊乱） 继发性：控制不良的糖尿病、甲状腺功能减退和胆道阻塞等 原发性高脂蛋白血症分型特点 I型：家族性高乳糜微粒血症 CM明显升高 II型：家族性高胆固醇血症（常见） IIa：LDL增高 IIb：LDL、VLDL增高 III型：家族性异常B-脂蛋白血症：TC、TG、 VLDL增高 IV型：高前B-脂蛋白血症：VLDL增高（常见） V型：混合性高甘油三脂血症：CM、VLDL增高 治疗原则 饮食控制：限制热量摄取 低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油 调节血脂药（lipid regulators） 第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶 药物：洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin）等 I.洛伐他汀 [作用机制] 1. HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性——阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC 2.代偿性增加肝细胞膜上LDL受体活性及数量——血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL-C、VLDL-C、TC水平 [药理作用] 1.调血脂：降低LDL-c、TC；大剂量：降低TG和略升高HDL-c 2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制vsmc的增殖、迁移，减少胶原纤维的合成 [体内过程]无活性内酯——有活性 2-4小时达高峰，主要分布于肝脏， t ? 3h；主要经胆汁排泄。 [应用] 1.各种原发性高胆固醇血症 （伴LDL升高）IIa型——疗效较好 其次，IIb、III、混合型， 2.继发性高胆固醇血症 [不良反应] 胃肠道反应；转氨酶升高； 一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。 不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解 不用于孕妇、哺乳期妇女 II.普伐他汀 无需转化，可直接发挥作用 极少影响外周细胞内的胆固醇合成，不易引起外周性肌病。 不易透过BBB，保持中枢正常生理功能。 降低TC、TG、LDL-c，增加HDL 用于IIa、IIb型，混合型高胆固醇血症 不良反应：同洛伐他汀 二、胆汁酸螯合剂 I.考来烯胺（消胆胺） [药理作用与机制] 为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物 7a-羟化酶 胆固醇 胆汁酸 加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆、肝脏中的胆固醇含量，TC、LDL-c水平降低 [应用] 治疗IIa、IIb型 合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考 [不良反应] 较多胃肠道不适、便秘 长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢 II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺 三、苯氧酸类 氯贝丁酯（60年代） 吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特、非诺贝特、 环丙贝特（80年代） 吉非贝齐 [药理作用与机制] 增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯