胆碱能药物重点.ppt

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神经系统组成 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Drugs 1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂 第一节 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体:M1,M2,M3,M4,M5 N受体:N1,N2 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体激动剂的临床应用 M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride (±)-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。 ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱的手性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 毛果芸香碱的稳定性 Pilocarpine的衍生药物 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline (M1/M3 ) 2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline (M1 ) 阿尔茨海默病 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明 叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 (不是胆碱酯酶的底物) 第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 托品Tropine的立体化学 托品酸的立体化学 茄科生物碱类的中枢作用:氧桥?,羟基? Atropine的半合成类似物 Scopolamine的半合成类似物 合成M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合,阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时,可产生强的拮抗活性,尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大,如R1和R2为萘基时则无活性。 合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时,可通过形成氢键使

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