发育和疾病中的上皮间质转化ppt.ppt

三 发育中的EMT （二）次级EMT 细胞通过初级EMT分化成不同类型的细胞。在原肠胚形成之后，中胚层细胞再分成轴中胚层，轴旁中胚层，中间中胚层和侧中胚层，这些细胞群通过MET分别形成不同的临时上皮结构，即：脊索，体节，泌尿生殖系统前体以及胚体壁和内脏壁。除脊索之外，这些上皮细胞经历次级EMT形成分化潜能受到限制的间质细胞。 三 发育中的EMT 三 发育中的EMT （三）三级EMT——心脏的发育 心脏的形成经历了三次连续的EMT和MET循环。 TGFβR，Notch和ErbB信号通路调控形成心脏瓣膜的EMT。 一 EMT及其特征 二 EMT诱导者及其相关的信号通路 三 发育中的EMT 四 疾病中的EMT 五 EMT与癌症 四 、疾病中的EMT （一）器官纤维化 纤维化由于成纤维细胞的病理性激活所致，即成纤维细胞转变为成纤维肌细胞，成纤维肌细胞积累并分泌 过多的胶原，这些胶原被当作纤维储存形成纤维化胶原网络，从而破坏了器官功能并且导致了器官的变性。研究表明，这些成纤维肌细胞是通过EMT形成的。 　 EMT目前被认为是肾脏 纤维化的主要因素，它导致 肾脏间质成纤维肌细胞的增生， 最终导致肾小管的纤维化。 在肾纤维化过程中，BMP-7和 TGFβ是两种主要的调节因子， 而且在病人的纤维化组织中 发现了高水平的TGFβ。 （二）癌症的发展 EMT虽然在体外癌细胞模型中得到了证明，但是由于缺少EMT和癌症发展相关性的临床证据，因此，EMT在癌症发展中的作用以及它与癌症发展的关系仍旧存在着争议。最近的研究表明，在结肠癌中，侵袭前端发生了EMT并且生成了不能表达Ｅ-钙粘蛋白的单个移动细胞。其它实体瘤也出现了这种现象，如乳腺癌的侵袭前端出现了EMT表型。另外，体内成像也提供了肿瘤发展中EMT的证据。 一 EMT及其特征 二 EMT诱导者及其相关的信号通路 三 发育中的EMT 四 疾病中的EMT 五 EMT与癌症 五 EMT与癌症 （一）EMT与衰老和死亡的抗性 （二）EMT与化疗和免疗的抗性 （三）EMT与免疫监督，免疫抑制和炎症 （四）EMT赋予干细胞特征 （五）针对EMT信号通路的癌症治疗 五 EMT与癌症 （一）细胞死亡和衰老的 TGFβ是Snail表达的有效诱导者，Snail可以抗细胞死亡而促进细胞存活。因此，在TGFβ长期作用下，许多细胞通过激活E-钙粘蛋白抑制子发生EMT。Twist也有类似的作用。 EMT也可以阻止细胞的衰老。 Twist1和Twist2通过抑制了p16/ink4a 和p21/cip阻止了细胞的衰老。因此，在通过抑制抗癌的两种机制—衰老和凋亡而确保微转移细胞的存活时，EMT诱导者的组成型表达可以维持间充质细胞表型和侵袭表型。 五 EMT与癌症 （二）EMT与化疗和免疗的抗性 经历EMT的肿瘤可以抵抗传统的化疗。例如，发生EMT的MCF7细胞对紫杉醇产生抗性，在MCF7细胞中Twist和它的靶基因表达量增加了。然而，Twist的缺失可以逆转抗药性。Snail通过对抗P53介导的凋亡，也赋予了对紫杉醇，阿霉素和辐射的抗性。miR-200c超表达（EMT的负调节子）恢复了化疗的敏感性。 五 EMT与癌症 （三）免疫监督，免疫抑制和炎症 肿瘤通过诱导耐受性或者修饰它们的表型可以逃脱免疫监督。事实上，借助EMT一些肿瘤确实逃脱了免疫监督。 Snail表达与乳腺癌的复发有关，而且与免疫抑制细胞因子的激活有关。因此，Snail和EMT不仅通过增强侵袭，而且通过多种免疫抑制机制来促进癌症转移。 炎症诱导了NF-κB，进而增加了EMT诱导者（尤其是Snail）的表达，从而诱导了EMT。炎症也与癌症的发展和纤维化相关，最近研究证明炎症诱导的EMT对这种联系是非常重要的。 五 EMT与癌症 五 EMT与癌症 （四）EMT赋予干细胞特征 最近研究表明，经历EMT的细胞获得了干细胞特征。 正常干细胞和癌干细胞都表现出间质细胞表型，间质细胞 表型使它们保持干细胞状态，迁移特性以及应答扩增和分 化中不同的刺激信号。在Snail或Twist的表达或者TGFβ存在的情况下，永生化人乳腺上皮细胞经历EMT表现出间质细胞表型。另外，Zeb1也能够赋予干细胞特征。 五 EMT与癌症 在研究肿瘤发展的过程中，提出了一个问题，这些肿瘤起始细胞是不是癌干细胞？小鼠上皮肿瘤发生模型和来自