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第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 第一节　镇静催眠药 Sedative-hypnotics 催眠药和镇静药 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物?? 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 ??1998年预计有2160万美国人患有失眠，??在欧洲和日本为3070万. 催眠镇静与剂量的关系 镇静催眠药的分类 按化学结构分为三类： 巴比妥类 苯二氮 类 其它类 地西泮　 Diazepam 安定 ?苯甲二氮 结构与命名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮 结构特点 苯二氮 类 –苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 发现 氯氮 -(利眠宁)  Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 –如紧张、焦虑和失眠的药物 Chlordiazepoxide 的结构简化 氧和脒结构 –不是活性的必要部分 结构简化发现本品 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用?? 安全范围大?? 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 理化性质 1，水解性 理化性质 -水解性 酰胺 烯胺 可逆性水解 在体温和酸性条件下，4、5位间开环??在中性时，重新环合 体内的水解与开环 在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环 –4，5 开环，不影响生物利用度 针对 1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 –（如-NO2或三唑环等） –硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。 药物作用 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 作用机理 作用机理 苯二氮 受体是一种复合受体，它位于γ-氨 基丁酸(GABA)受体附近，当BZ与其受体结合 时,会引起临近GABA受体结构变化,激活GABA 受体,促其与抑制性递质GABA结合,使氯通道 开放,氯离子内流,细胞膜超极化,抑制兴奋的神 经元从而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及 抗惊厥作用. 结构修饰： 1、1,2修饰: 增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性 　　　 三唑仑　 Triazolam 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。 Triazolam 结构特点 1，2位并合而成。 –在苯二氮卓的1，2位 并入三唑环， –增强了 药物与受体的亲和力 和代谢稳定性， 从而增强了药物生理活性 结构修饰： 2、4,5位修饰： 结构修饰改造 3、苯环的生物电子等排： 药物代谢 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 Oxazepam 的由来 从代谢产物发现新药： 奥沙西泮（去甲羟安定） 代谢物研究发现的镇静催眠药 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 构效关系 Oxazepam 的作用 很好的催眠、镇静活性 ??C-3为手性中心，具旋光 –右旋体的作用 左旋体 异戊巴比妥　 Amobarbital 结构与命名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 添加氢 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 结构特点 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代 合成 反向合成法 典型反应法 巴比妥类药物的合成通法 ??丙二酸二乙酯的合成方法 理化性质 1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 –与金属离子反 理化性质 -酸性 pKa为7.9 –溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 异戊巴比妥钠 钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液呈碱性 –10% 钠盐水溶液pH为9.5 异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀 理化性质 -水解性 酰脲结构易水解 –其钠盐水溶液放置易水解 水解速度与温度 水解速度与温度有关 –10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% –如于1℃贮存，二个月基本无变化 注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效 –不能预先配制，进行加热灭菌， –须制成粉针剂，临用时溶解。 理化性质 -鉴别反应 与金属离子反应（铜、汞、银） –a, 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物 硝酸汞试液作用 –b, 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中 硝酸银试液作用 –c,硝酸银试液作用 银盐沉淀