12合成抗菌药及抗病毒药课程.ppt

第12章 合成抗菌药及 抗病毒药 12.1 磺胺类抗菌药及其增效剂 磺胺类抗菌药含有对氨基苯磺酰胺基结构，人工合成。 12.1.1 磺胺类药物的发展 “对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….” ---- Spink 磺胺类药物的发展状况: 1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有 20余种 。 40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注。 磺胺类药物发展的两个时期 二、典型药物 磺胺嘧啶（Sulfadiazine) 12.1.2 磺胺类药物的作用机理 Wood-Fields 的代谢拮抗学说（1938-1940年） 磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。 抗菌机制 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 作用机理 代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。 12.1.3 磺胺类药物的构效关系 1.对氨基苯磺酰胺为必需结构； 2.苯环为必需基团； 3.1位N原子单取代； 4.4位较少取代。 构效关系（一） 构效关系（二） 典型药物 甲氧苄啶TMP 甲氧苄啶的作用机理 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 甲氧苄啶的临床用途 与磺胺甲恶唑合用，称为复方新诺明，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症。 治疗伤寒、副伤寒； 与长效磺胺类药物合用，用于治疗耐药恶性疟疾； 可与四环素、庆大霉素合用，增强抗菌效力。 12.2 喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 自1962年萘啶酸被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物 。 抗菌谱广，抗菌活性强； 口服吸收好，副作用小； 结构简单，成本低。 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸、吡哌酸、西诺沙星 第二代(1969-1979) 诺氟沙星、氧氟沙星(氟喹诺酮类) 第三代(1980-1996) 那氟沙星、帕珠沙星等 第四代(1997- ) 莫西沙星、克林沙星、吉米沙星 (新型氟喹诺酮类) 各代喹诺酮类药物的主要特性——发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 超广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：药物血浓和组织中浓度，t1/2 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 构效关系 C6引入氟； N1引入环丙基； C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环； C8引入氟； 甲氧基取代C8氟 构效关系 C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍, 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。 C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟沙星、环丙沙星等。 构效关系 C7引入甲基哌嗪环→口服吸收↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C8引入氟→ 脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美沙星、氟罗沙星。 甲氧基取代C8的氟→光敏反应↓,如莫西沙星。 环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。 氧氟沙星