第二章药物设计原理和方法综述.ppt

一、类似物 类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新药的设计方法。 先导物的来源和选择 目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导分子在基本生物学中的认识 主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等 1. 环类似物 将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性 先导物的二倍 为另一异构体的六倍 2. 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体 烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。 环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。 环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响分子与相应受体的结合。 N-甲基、乙基、丙基，活性增强 N-正丁基，无活性 选择性的5-HT2受体激动剂 3. 立体异构体和几何异构体 一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。 己烯雌酚E-型异构体的活性比Z-型异构体强10倍 4. 先导分子的碎片类似物 确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。 例：吗啡的结构简化 5. 改变原子间距 多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35?。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61?。 6. 模仿药物 每一个新颖结构药物问世→对其结构进行修饰和改造→具有类似作用的药物（模仿药物） 省时省钱、不受专利权限制 开发新药的重要途径之一 优点：低成本、活性或生物利用度超过已上市药物 据统计，在1975-1994年的20年间共上市的1061个新药中，“me too”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。 这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。 如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁 之后不出数年，一批“me-too药”纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。 从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属“me-too药”。 从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。 说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。 1994年默克上市了第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦 1996年汽巴-嘉基（诺华）即上市了缬沙坦 1997年史克-必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦， 美国家庭产品公司的tasosatan也完成了Ⅱ期临床，等待批准上市。 现在西方上市一个全新结构药物后3-4年，日本即可上市其“me-too”药。 如葛兰素1990年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂丹司琼 日本即于1994年上市其“me-too药”阿扎司琼 1996年又上市了另一个同类药ramosetron 瑞士山道士公司也于1994年上市了“me-too药”托派司琼 澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼 日本在“me-too药”的研究上已取得了巨大的成功。 以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。 德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从1989年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。 由于日本重视“me-too药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。 1984年上市新药数居世界第四，1985年仅次于美国居第二位，从1986-1995年，日本每年上市新药数居世界首位。 从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。 “me-too药物”研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。 研究先导物性质：结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物 明确优化目的，确定修饰目标 ——不足→针对性优化修饰 最小修饰原则：优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得 运用与先导物相关的生化知识 经济学评估（合成路线、合成原料） 非手性改造：去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。 二、拼合原理 两个相同的或不