13药物化学第十三章新药设计与开发2解说.pptVIP

二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs） 1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。 在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。 2．通过药物的代谢研究发现先导化合物 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。 地西泮 奥沙西泮 保泰松 羟布宗 3.以现有突破性药物作为先导化合物 原型药物(Prototype drug) “me-too”药物 避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。 西咪替丁 雷尼替丁 奥美拉唑 兰索拉唑 “me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。 三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances） 正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。 受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。 当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 为先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛（indomethacin） 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（by combinational chemistry and high throughput screening） 几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法： 小量平行合成 化合物的混合物的合成 组合化学（Combinational Chemistry） 从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程： 固相合成 液相合成 组合化学的化合物库 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合， 　–如氨基酸、核苷酸、单糖等。 得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称“非合理药物设计”。 　–（Irrational Drug Design） 　–其研究策略完全不同于合理药物设计。 高通量筛选 High Throughput Screen (HTS) 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药物作用的靶标。 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型； 　–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选； 自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。 组合化学 + 高通量筛选 构建大量不同结构的化合物库； 不进行混合物的分离； 通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物； 再确定活性化合物的结构； 对无活性的化合物不做分离、结构确证； 节约大量的人力物力。 五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（by screening compound databases） 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现