支气管扩张剂作用的分子药理机制绪论.pptVIP

支气管扩张剂作用的分子药理机制 上海市瑞金医院 黄绍光 自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。 β肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。 所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚－氧－甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选择性更强。 β受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。β受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括α、β、γ亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。 微动力弥散理论 减敏机制 Cholinergic Pathways Muscarinic Receptors in the Lungs Receptor Location in Human Lung M1 Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls M2 Post-ganglionic parasympathetic nerves M3 Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells M4 Not detected M5 Not detected Muscarinic Receptor Subtypes Muscarinic Receptor Subtypes in Airways 抗胆碱药物 神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。 抗胆碱药物 有效的支气管扩张剂1,2 通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。 作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵 : 4-6 小时 噻托溴铵 : 24 小时 2 适合用于维持治疗 和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3 茶碱 相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少 仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱 适度的支气管扩张剂 在治疗剂量范围内可常见有副作用 治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑 和许多药物有相互作用 吸烟能影响茶碱的代谢 茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂。 腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础， 增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素 联合治疗 联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1 已确定的联合用药: 短效?2-受体激动剂 + 短效的抗胆碱剂 新的联合用药: 长效的?2-受体激动剂 + 吸入激素 激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系 互补的作用机制 Thank you + + + - 节前神经 副交感神经节 N M1 节后神经 M2 ACH M3 气道平滑肌 胆碱能受体 Para sympathetic Post-ganglionic Airway ganglion cholinergic nerve smooth muscle M1 M2 M3 Agonist McN-A-343 Pilocarpine – Antagonist Pirenzepine Gallamine 4-DAMP Telenzepine AF-DX 116 HHSiF Methoctramine M1 M2 M3 Pre-ganglionic