组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例—索拉非尼的发现.ppt

Target sélection: Raf kinase Cette molécule a pour but d’inhiber RAF Pourquoi RAF? premières kinases de la cascades MAPKinases ( mitogen activated protein kinase) Raf initie une cascade de phosphorylation qui module l’expression des genes via la phosphorylation de facteur de transcription donc possède des effet sur prolifération cellulaire RAf en aval de plrs RTK En aval du Ras, souvent muté et hyper activée dans la casi totalité des cancers: NSCLC, pancréas, sein Activation de la voie des MAPK est un mecanisme important dans le developpement du cancer Premier inhibiteur de kinase actif par VOIE ORAL, qui inhibe RAF Le Sorafenib se place dans la poche à Atp de la TK Empêche l’activité enzymatique de phosphorylation du substrat ( transfert d’un résidu phosptate provenant de l’ATP sur le substrat) Partie hydrophobe: interaction avec une poche hydrophobe de l’enzyme Formation de liaisons H avec des résidus de la boucle d’activation Occupation par le reste de a molécule de la région charnière conservée de la poche ATP * Premier inhibiteur de kinase actif par VOIE ORAL, qui inhibe RAF Le Sorafenib se place dans la poche à Atp de la TK Empêche l’activité enzymatique de phosphorylation du substrat ( transfert d’un résidu phosptate provenant de l’ATP sur le substrat) Partie hydrophobe: interaction avec une poche hydrophobe de l’enzyme Formation de liaisons H avec des résidus de la boucle d’activation Occupation par le reste de a molécule de la région charnière conservée de la poche ATP * Arbre phylogénétique des différentes kinases, plus elles sont proches sur l’arbre plus il y a une homologie de séquence d’ADN entre les kinases d’ou les ramifications on teste ainsi le profile inhibiteur du sorafenib sur plus de 500 kinases on constate qu ‘il inhibe des kinases dans toute les cases principalment des RTK, des kinases de la vois des MPAK et aussi des TK Le Kd exprime la concentration nécessaire du Sorafenib pour inhiber les différentes kinases plus elle es