中国药科大学 药物化学尤启东版本 18.ppt

第十八章 抗病毒药 Antiviral Agents 病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成病毒粒子。 甲型流感病毒 DNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。 RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为mRNA进行复制。值得关注的是，在RNA病毒中，有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病有关。 抗病毒药物的作用主要通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的。 当病毒侵入人体后，机体的免疫系统将产生免疫应答，抗病毒药的作用是抑制病毒的繁殖，使宿主的免疫系统对抗病毒的侵袭，修复被破坏的组织。 由于病毒宿主的相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。 第一节 抗非逆转录病毒药物（Antinonretroviral Agents） 抗病毒药物根据其作用的部位分为 抑制病毒复制的药物 影响病毒核酸复制的药物 影响核糖体翻译的药物 一、抑制病毒复制的药物（Agents Acting on Early Steps of Viral Replication） 1、M2蛋白抑制剂 M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。 M2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配。 M2蛋白抑制剂抗病毒药物主要有，盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride)和盐酸金刚乙胺(Rimantadine hydrochloride)。这类药物的基本结构特征是含有饱和三环癸烷金刚烷（Adamantane）环，形成刚性笼状结构。 盐酸金刚乙胺 盐酸金刚烷胺主要是抑制病毒颗粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒复制的早期阶段。在临床上对预防和治疗各种A型的流感病毒。本品抗病毒谱较窄，对B型流感病毒、风疹病毒、麻疹病毒等感染均无效。本品能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副反应 。 盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型的流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍而中枢神经的副作用也比较低。 2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，为病毒复制过程的关键酶。 NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。 神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图 唾液酸 DANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。 扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。 GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。 二、影响病毒核酸复制的药物（Agents Acting on Viral Nucleic Acid Replication） 作用机理 病毒粒子由蛋白质和核酸组成，其中的核酸仅为DNA或RNA中的一种。干扰病毒核酸复制的药物，主要是干扰核酸的合成。 干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。该类药物的分类如下： 嘧啶核苷类 碘苷 ① 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下图)，后者是活性形式。 ② 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，使其抗疱疹病毒具有选择性。 ③ 碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。 ④ 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在